informazione nel melanoma

Gestione del paziente con malattia secondaria cerebrale

a cura di Elena Marra e Simone Ribero

 

Sebbene le metastasi cerebrali da melanoma (MBM) siano la terza origine più comune delle metastasi al cervello dopo i tumori del polmone e della mammella, i melanomi mostrano il più alto livello di trofismo cerebrale di tutti i tipi di cancro. Circa il 40% - 50% dei pazienti con malattia allo stadio IV sviluppano metastasi cerebrali. (1,2) Storicamente, i pazienti con MBM presentavano prognosi infausta, con una sopravvivenza globale mediana compresa tra 7 e 9 mesi. I notevoli progressi nella terapia sistemica del melanoma hanno esteso il tasso di sopravvivenza globale ad un anno del melanoma metastatico dal 25% fino quasi all'85%. Il trattamento sistemico sotto forma di terapia mirata con BRAF e immunoterapia sta progressivamente dimostrando la sua efficacia nel trattamento delle MBM, portando a mediane di sopravvivenza globale comprese tra 14 e 23 mesi. (3,4) Pur rimanendo importanti gli approcci terapeutici locali come la radioterapia e gli interventi chirurgici, ad oggi la terapia sistemica offre una nuova prospettiva terapeutica aumentando l’efficacia delle terapie locali e riducendone gli effetti collaterali.

Oltre alla presenza del microambiente cerebrale, i melanomi possiedono numerosi meccanismi genomici intrinseci che predispongono all'instaurarsi delle metastasi cerebrali.

Le vie molecolari PI3K/AKT e MAPK sono due percorsi paralleli che regolano la sopravvivenza e la proliferazione cellulare. L'azione della via PI3K/AKT è fortemente implicata nella promozione delle MBM: molti studi hanno riportato livelli significativamente più elevati di AKT fosforilato (sinonimo di attivazione di AKT) e livelli inferiori di PTEN (un inibitore di AKT) in MBM rispetto alle metastasi extracraniche. (5,6)

Non sono ad oggi noti i meccanismi molecolari che collegano biologicamente l'attivazione del percorso BRAF/MAPK ad un aumento specifico delle MBM, sebbene sia possibile un’influenza con la via PI3K. (7). L'inibizione della via MAPK mediante impiego di inibitori di BRAF e MEK può portare allo sviluppo di resistenza mediante l'attivazione riflessa del percorso parallelo PI3K/AKT. Quindi, le cellule di melanoma che acquisiscono resistenza alla terapia con inibitori di BRAF e MEK possono essere favoriti nello sviluppare la progressione intracranica; questo spiegherebbe perché, in un recente studio clinico, la durata della risposta clinica all'inibizione di BRAF e MEK era metà di quella dei siti extracranici (8) e perché il cervello sia il principale sito di fallimento del trattamento con inibitori di BRAF. (8,9)