Titolo:

Pathomic approach to the personalized diagnostic and prognostic evaluation of intra- and peri tumoral regressive phenomena of cutaneous melanoma.

Proponente:

Prof.ssa S. Staibano, Università di Napoli

Arruolamento:

attivo 

Background and Rationale:

Deep Learning (DL) is a major contributor in the development of new approaches applied to biomedical images allowing machines to learn very complex mathematical models for data representation, that can subsequently be used to perform accurate data analysis. For this, Deep learning have opened new doors in the field of medical image analysis and have provided prominent results in different fields. One main interest in the application of DL techniques is in the development of methods to supplement human assessment for a definite tumor diagnosis. Nowadays, Deep learning was successfully applied to histopathological images in breast cancer, while only a small number of DL approaches for the diagnosis of melanoma through histological samples is present in the literature. The aim of this project is to develop a DL method for the segmentation and multi-classification of skin melanoma with or without regression phenomena. The development of such a method is very challenging and only a very small number of works in the literature deals with this problem. DL algorithms must be trained on very large, labelled datasets of images to achieve high accuracy. A large set of digital histological images, that are well characterized by their underlying pathology, should be assembled to train DL algorithms. If trained on sufficient data, our approach will significantly predict for precision diagnosis of melanoma from widely available digital histological images, which may optimize the management of the disease.

Materials and Methods

Whole Slide Images (WSI): The project will require WSIs of 1600 malignant melanomas with and without regression. In order to obtain the most reliable results possible, the selected lesions must meet the following inclusion criteria:

• Selected patients must have an updated follow-up of at least 12 months from diagnosis
• For each patient, the most representative slide of the lesion and the most representative slide of the regression area must be selected.
• Scans: The scans must be performed after careful cleaning of the slide. (Dip in Xylene for 5min and wash in ET-OH before cleaning with a clean gauze). If the scanner in use allows it, it is necessary to manually adjust the scanning area and the focus points to ensure the best possible quality for each slide. Scans must be done at 40x.

Contatti:

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Titolo:

Caratterizzazione morfologica e fenotipica di melanoma cutanei primitivi in pazienti con malattia minima linfonodale (c.d. ITC).

Proponente:

Dott.ssa R. Senetta, Università degli Studi di Torino; Dott.ssa A.M Cesinaro (Modena).

Arruolamento:

attivo 

Razionale/Obiettivo:

Da dati di letteratura, i pazienti con melanoma maligno e malattia minima linfonodale alla biopsia del linfonodo sentinella (SLNB) (deposito metastatico con diametro < 0,1 mm) rappresentano un sottogruppo di pazienti con non solo basso rischio di coinvolgimento di ulteriori linfonodi alla successiva dissezione linfonodale, ma anche prognosi favorevole, con sopravvivenze a 5 anni sovrapponibili ai pazienti con SLNB negativa (Van Akkooi et al. 2006 e 2008, Le Blanc 2019). Ad oggi, a questi pazienti viene proposto solo un follow up clinico-strumentale risparmiando ulteriori trattamenti. In uno scenario di gestione e trattamento del paziente con melanoma e SLNB positiva che si è completamente modificato negli ultimi anni, si rende necessario affrontare e fare un up date sulla problematica della malattia minima linfonodale, alla luce dei nuovi trattamenti proposti nei pazienti in stadio III.

Dall’ osservazione di dati preliminari (casistica multicentrica IMI aggiornata a ottobre 2021), circa il 32% di pazienti con malattia minima linfonodale va incontro a progressione di malattia, non tanto a livello loco-regionale, ma a distanza in sedi viscerali. Obiettivo dello studio è quello di verificare se, in un gruppo di pazienti considerati sostanzialmente a buona prognosi, vi sia un sub-set di pazienti a prognosi peggiore, con caratteristiche clinico-morfologiche e immunofenotipiche peculiari, che potrebbero beneficiare di una gestione/trattamento differente.

Proposta/criteri inclusione:

1) Raccolta di una casistica multicentrica di pazienti con melanoma e SLNB con malattia minima linfonodale (deposito metastatico con diametro < 0,1 mm); richiesto un FU di almeno 4-5 anni.

2) Caratterizzazione clinico-patologica del MM primitivo cutaneo.

3) Creazione di un database condiviso con i dati clinico-patologici e di FU (progressione: sede/intervallo temporale; status) volto all’identificazione di sottogruppi prognostici differenti.

Materiale richiesto:

- Preparati istologici relativi a SLNB (protocollo EORTC o più estensivo);

- Inclusione in paraffina e preparati istologici relativi al MM cutaneo primitivo (nell’ottica di eventuali indagini immunofenotipiche e/o molecolari verranno richieste ai vari centri partecipanti le sezioni in bianco e non l’inclusione in paraffina).

Stato attuale:

identificati 5 centri partecipanti; Db unificato e creazione di una piattaforma con scan preparati istologici rappresentativi MM primitivo cutaneo e del coinvolgimento linfonodale ITC (istol.i-learn.unito.it)

Contatti:

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Titolo:

Microambiente tumorale (TILs e regressione) nel melanoma invasivo.

Proponente:

Dott. G. Cazzato, Università degli Studi di Bari.

Arruolamento:

attivo

Razionale:/obbiettivo:

Un sempre maggiore numero di evidenze scientifiche suggerisce l’importanza cruciale del microambiente tumorale nella genesi, sviluppo, mantenimento e progressione di varie neoplasie umane. Tra queste, in ambito cutaneo, l’attenzione si è focalizzata principalmente sul carcinoma cutaneo squamocellulare (cSCC) e sul melanoma. In dettaglio, mutuando protocolli utilizzati e comprovati nel cSCC, questo progetto si prefigge di andare ad indagare l’espressione di tre proteine, nello specifico HMGB-1, TIM-3 e Eme ossigenasi-1, e correlarne l'espressione con caratteristiche cliniche-morfologiche e di progressione nel melanoma.

Proposta/Criteri inclusione:

Raccolta di una casistica retrospettiva multicentrica di pazienti con melanoma invasivo (da pT1a a pT4b). Richiesto follow-up di almeno 12 mesi dalla diagnosi.

Materiale richiesto:

Sezioni in bianco da inclusioni in paraffina di melanomi primitivi – richieste 5 FB.

Stato attuale:

identificati 5 centri partecipanti (100 casi arruolati). Approvato protocollo di ricerca presso il Comitato Etico dell’Università degli Studi di Bari “Aldo Moro”. Inizio indagini di caratterizzazione immunofenotipica.

Contatti:

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Titolo:

Melanoma sottile metastastico: analisi morfologica e ricerca di eventuali biomarcatori predittivi di comportamento biologico aggressivo.

Proponente:

Dott.ssa E. Maldi, Dott. A. Pisacane, Dott. D. Balmativola (IRRCS di Candiolo).

Arruolamento:

attivo          

Razionale/Obbiettivo:

I pazienti con melanoma maligno sottile (spessore di Breslow: < 1mm) rappresentano la maggior parte dei casi diagnosticati routinariamente. La prognosi in questi casi è per lo più è ottima, tuttavia la letteratura evidenzia che una percentuale di pazienti (circa il 4.5%) sviluppa metastasi linfonodale.

Scopo del nostro studio è raccogliere una casistica multicentrica di melanomi sottili (< 1mm) con linfonodo sentinella positivo o altra progressione metastatica nel corso di follow-up (non inferiore a 5 anni), per valutarne le caratteristiche morfologiche e immunofenotipiche-molecolari, e stabilire se alcune di esse siano in grado di predire un comportamento biologico più aggressivo e giustificare un trattamento/follow-up specifico.

Proposta dello studio:

1) Raccolta di una casistica retrospettiva di pazienti con melanoma sottile (< 1 mm ) e linfonodo sentinella positivo o progressione metastatica successiva, con FU minimo di 5 anni.

2) Caratterizzazione clinico-patologica del melanoma primitivo.

3) Creazione di un database con i dati clinico-patologici e di FU (progressione: sede/intervallo temporale; status) volto all’identificazione di sottogruppi prognostici differenti.

Materiale richiesto:

Preparati istologici relativi al melanoma primitivo e alla progressione (richieste sezioni in bianco). Si eseguirà:

- rivalutazione collegiale morfologica con digitalizzazione delle sezioni;

- II step-> eventuali indagini di caratterizzazione immunofenotipica-molecolare.

Stato attuale:

identificazione e raccolta casi dai centri aderenti al progetto 

Contatti:

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Titolo:

Caratterizzazione dell’infiltrato linfocitario dei pazienti con melanoma cutaneo e COVID-19: un’analisi retrospettiva.

Proponenti:

A. Indini – M. Lombardo (Varese)

Arruolamento:

attivo

Razionale e obbiettivo:

Esiste una complessa interazione tra COVID-19 e risposta immune (risposta abnorme con danno tissutale). Parallelamente il sistema immunitario svolge un ruolo fondamentale anche nel microambiente tumorale. La correlazione TILs e COVID-19 ha una plausibilità biologica nell’azione diretta del coronavirus sugli stessi sottotipi di cellule del sistema immunitario riscontrati anche nel microambiente tumorale del melanoma cutaneo. L’analisi TILs di melanomi cutanei in pazienti con pregresso COVID-19 potrebbe rivelarsi utile a evidenziare l’impatto COVID-19 sulle cellule del sistema immunitario a livello tumorale. L’obbiettivo dello studio è di determinare la presenza di caratteristiche peculiari clinico-morfologiche (non tanto correlate al ritardo diagnostico) in melanomi insorti in pazienti con diagnosi di pregressa malattia COVID-19 vs. pazienti non COVID analizzando le caratteristiche dell’infiltrato tumorale TILs in termini di presenza/assenza, disposizione, composizione/fenotipo con successiva correlazione con parametri istopatologici e di eventuale progressione di malattia e sopravvivenza.

Criteri di inclusione

- Diagnosi di COVID-19 documentata con test molecolare o sierologia IgG su sangue periferico almeno due mesi precedenti alla diagnosi di melanoma

- Età >18 anni

- Consenso informato alla raccolta dati

Metodi:

Casistica retrospettiva multicentrica di melanomi cutanei diagnosticati dal febbraio 2020 a settembre 2021 con creazione di un database dedicato con raccolta dei dati clinico-morfologici.

Materiale richiesto:

Preparati istologici relativi al melanoma primitivo (richieste eventuali sezioni sezioni in bianco)

Stato attuale:

identificazione centri aderenti

Contatti:

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Titolo

Genetic characterization of susceptibility and progression of cutaneous melanoma in children and adolescents

Proponente

Sara Raimondi, Sara Gandini

Arruolamento

In corso

Background

Melanoma mainly occurs in patients of adult age and it is rare in the pediatric population, with only 2% of all melanoma cases diagnosed in patients younger than 20 years. Within the pediatric population, the majority of melanomas are diagnosed among adolescents and only 8% occur in infancy and childhood.

The treatment approach of childhood and adolescent melanoma is generally extrapolated from the ones applied to adults, but paediatric and adult CM differ in clinical aspects, histopathological features, disease staging and genetic predisposition. Moreover, published studies reported discordant data on survival rate.

It is not clear whether pediatric melanoma differs from adult melanoma with regard to predisposing genetic determinants. Also, it is not well known whether genetic determinants have an impact on prognosis. Thus, a better genetic characterization of paediatric and adolescent melanoma is crucial to plan optimal management and treatment of these patients.

Scopo

To investigate whether germline variants are associated with melanoma prognostic factors in a cohort of CM patients with melanoma diagnosed before 21 years of age

Obiettivi principali/secondari

1) Breslow Thickness (continuous and cut-off=1.00)

2) Ulceration (no/yes)

3) Mitotic count (0/1-6/>6 AND no/yes)

4) Regression (no/yes)

5) Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILS) (no/yes)

Metodi

Multigenic panel including high, intermediate, low- risk genes that are associated to melanoma predisposition in adulthood and specific polymorphisms (SNP) genes, selected because their role in melanoma risk, prognosis and survival in the general population. Association with variation in MC1R (all samples);

CDKN2A, CDK4, MITF,POT1 (IMI samples).

Collection of complete data on prognostic factors

Criteri di inclusione/esclusione

Inclusion criteria:

1) sporadic, single primary or familial or multiple primary cutaneous melanoma cases;

2) confirmed histological diagnosis of cutaneous melanoma;

3) under the age of 21 years at the date of histological diagnosis of melanoma;

4) have DNA already available OR be available to a blood or saliva sample collection.

Exclusion criteria:

1) cases with a history of cancer at any site, excluding non-melanoma skin cancer;

2) atypical Spitzoid neoplasms/MELTUMP

3) ocular and mucosal melanomas

Contatti

sara.raimondi@ieo.t

Titolo

Piattaforma di tele-consulenza genetica IMI

Proponente

Paola Ghiorzo, William Bruno

Arruolamento

In corso

Background

La Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le Regioni e le Province autonome di Trento e Bolzano, nella seduta del 22 gennaio 2015, ha sancito l’Accordo, ai sensi dell’articolo 4, comma 1, del decreto legislativo 28 agosto 1997, n. 281, tra il Governo, le Regioni e le Province autonome di Trento e di Bolzano sulla teleconsulenza e approva e consente la consulenza a distanza per promuovere e potenziare la presa in carico dei malati rari. Obiettivo dell'Accordo è quello di rafforzare il funzionamento delle reti di eccellenza per le malattie rare attraverso l'implementazione della telemedicina, migliorando aspetti normativi e regolamentari. Tale approccio viene utilizzato nell’ambito dell’IMI per fornire a pazienti selezionati un percorso di consulenza genetica, al fine d’individuare i pazienti con criteri di accesso a test genetici per la diagnosi di Melanoma ereditario o di condizioni sindromiche in cui il Melanoma possa essere un segno clinico oncologico associato.

Scopo

Consentire ai pazienti l’accesso a distanza ad assistenza specialistica (consulenza e test genetico), facilitando la condivisione dell’informazione clinica fra i centri di riferimento, la riduzione della mobilità dei pazienti e rendendo disponibili competenza ed esperienza dei centri di riferimento nelle sedi in cui si trova il paziente.

Obiettivi principali/secondari

-        Ampliare la platea di pazienti inseribili in un percorso di consulenza genetica e successive analisi molecolari, in particolare condotte con metodologie di Next Generation sequencing (NGS), consentendo loro di appoggiarsi anche a centri di riferimento nazionale, diminuendo la loro mobilità e mantenendo il rapporto con i loro clinici d’appoggio.

-        Valutazione dell’efficacia dell’approccio tramite teleconsulto (per es. soddisfazione dell’utenza e del personale coinvolto, compliance alla sorveglianza)

-        Identificare pazienti portatori di varianti patogenetiche associate a rischio aumentato di Melanoma o a condizioni sindromiche associate a rischio di Melanoma e loro inserimento in protocolli di sorveglianza mirati.  Estensione dei protocolli di sorveglianza agli altri membri della famiglia.

Metodi

Il progetto prevede che la richiesta  di TG  parta da un medico di presidio ospedaliero registrato come centro IMI (almeno un socio IMI attivo), compilando il modulo apposito presente sul sito http://www.melanomaimi.it.

Completata la richiesta online, il medico riceve via e-mail conferma della registrazione e le istruzioni per il prosieguo tra cui necessario l’invio del consenso alla TG  firmato dal paziente.

Analisi molecolare in centro di riferimento con pannello multigenico germline IMI

Criteri di inclusione/esclusione

I criteri d’inclusione ed esclusione sono stati aggiornati di recente sulla base dei dati emersi:

Criteri di inclusione

-soggetti affetti da melanoma con familiarità (almeno due soggetti affetti nello stesso             ramo della famiglia) o con melanoma multiplo entro i 60 anni;

-soggetti affetti da melanoma con storia personale o familiare positiva per :                adenocarcinoma pancreatico, melanoma uveale, mesotelioma pleurico o peritoneale, neoplasie renali;

diagnosi di melanocitoma con inattivazione di BAP1

Criteri di esclusione

-soggetti con diagnosi di singolo melanoma (sporadici) in assenza di storia familiare sia per melanoma sia per possibili altre neoplasie associate in condizioni sindromiche.

Contatti

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Titolo

Next generation selection criteria for genetic testing and search for novel candidates for susceptibility

Proponente

Lorenza Pastorino, Paola Ghiorzo

Arruolamento

In corso

Background

L’utilizzo, in maniera prospettica, per 5 anni,  del pannello multigenico  germline IMI per il test genetico  su 940 nuclei familiari provenienti dalla maggior parte delle regioni italiane ha dimostrato, negli ultimi anni,  una diminuzione del rate di mutazione di CDKN2A, con gli attuali criteri di selezione,  ma un. raddoppio del rate di mutazione totale  in considerazione dell’aggiunta dei nuovi geni. Nuovi criteri per l’accesso al test genetico, che tengano in considerazione l’età di insorgenza del melanoma, sono stati pertanto proposti.

Scopo

-        Identificare soggetti portatori di varianti patogenetiche -anche in geni di nuova o recente associazione- associate a rischio aumentato di Melanoma  o a condizioni sindromiche associate a rischio di Melanoma e loro inserimento in protocolli di sorveglianza mirati.  Estensione dei protocolli di sorveglianza agli altri membri della famiglia.

Obiettivi principali/secondari

-        Ampliare la platea di pazienti inseribili in un percorso di consulenza genetica e successive analisi molecolari, in particolare condotte con metodologie di Next Generation sequencing (NGS) aggiornate alle più recenti associazioni di nuovi geni/alleli  anche allo  scopo di verificare l’impatto di tali varianti sul rate di mutazione

-         Fornire le basi per l’aggiornamento delle linee guida nazionali e internazionali per l’accesso al test genetico

Metodi

Analisi molecolare con pannello multigenico IMI germline (extended) versione 2

Inclusi soggetti che svolgono teleconsulenza genetica

Criteri di inclusione/esclusione

Criteri di inclusione

- Pazienti affetti da Melanoma cutaneo con storia familiare positiva per melanoma (almeno due membri affetti nello stesso ramo della famiglia parenti di primo o secondo o terzo grado, di cui almeno uno con età di diagnosi entro i 60 anni) o storia personale di Melanoma multiplo per diagnosi di almeno 2 Melanomi cutanei con età di diagnosi entro i 60 anni
- Pazienti con storia personale di Melanoma cutaneo e familiare (entro il secondo grado) positiva per: adenocarcinoma pancreatico, Melanoma uveale, mesotelioma pleurico o peritoneale, neoplasie renali, melanocitoma negativo all’immunoistochimica per espressione della proteina BAP1

Criteri di esclusione

-pazienti con diagnosi di singolo melanoma (sporadici) in assenza di storia familiare sia per melanoma sia per possibili altre neoplasie associate in condizioni sindromiche.

Contatti

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Titolo

LOH assessment to confirm ATM impact on melanoma susceptibility

Proponente

Bruna Dalmasso, Paola Ghiorzo

Arruolamento

In corso

Background

Lo studio prevede un approfondimento sul ruolo del gene ATM nella predisposizione al melanoma.

Nell’ambito di uno studio multicentrico internazionale, abbiamo evidenziato una maggiore frequenza di varianti patogenetiche (loss-of-function) e VUS rare in ATM in pazienti affetti da melanoma e a rischio elevato.  Rimane da stabilire un nesso di causalità tra lo status di carrier e lo sviluppo di melanoma (verifica della perdità di eterozigosità nel tessuto di melanoma)

Scopo

Trovare un’associazione  causale tra il gene ATM ( e le sue varianti)   e melanoma

Obiettivi principali/secondari

Verificare se nei melanomi dei pazienti con varianti patogenetiche o potenzialmente tali in ATM vi è perdita di eterozogosi (LOH) e perdita di espressione.

Metodi

-        Campioni da analizzare: FFPE del melanoma primitivo (preferibilmente) o di una metastasi, linee cellulari se disponibili.

-        Varianti di interesse: Nonsense, frameshift e varianti di splicing canoniche, oppure missense, indels in-frame e varianti di splicing non canoniche selezionate come potenzialmente patogenetiche da predizioni in-silico.

-        Metodi utilizzati per indagare la presenza di LOH: IHC, microsatelliti su DNA da FFPE +/- linee cellulari,

DNA seq, NGS per ricerca di CNV.

Criteri di inclusione/esclusione

Pazienti affetti da melanoma e portatori di varianti germline patogenetiche, probabilmente patogenetiche ed eventualmente Varianti a non noto significato funzionale (VUS) per cui sia disponibile  tessuto  paraffinato  o linea cellulare

Contatti

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Titolo

Rare BRAF mutations in melanoma: frequency, diagnostic and clinical implications within the Italian Melanoma Intergroup

Proponente

Paola Ghiorzo, Lorenza Pastorino, Genova-Chiara Menin, Maria Chiara Scaini

Arruolamento

In corso

Background

Le mutazioni a carico dell’esone 15 del gene BRAF sono presenti nel 50% dei melanomi. Fra queste, la variante V600E rappresenta il 70-80%, laV600K il 10% -20% e solo in una piccola percentuale di casi (3.4-14%) sono presenti varianti “non canoniche” a carico dell’esone 15 di BRAF.

Lo studio più esteso di tali varianti risale al 2019, quando un’analisi di una casistica retrospettiva di 96 pazienti portatori di varianti rare (58 nel codone 600: V600R/D/M/G/L, V600_K601, V600_S602delinsDT e 38 Non V600-) mostrarono come la combinazione BRAFi/MEKi sembrasse essere il regime migliore per le mutazioni sia a carico del codone V600 che dei codoni non-V600, nonostante la numerosità del campione fosse ridotta e troppo eterogenea. (Menzer C et al. 2019 J ClinOncol 37:3142-3151)  

In letteratura sono presenti alcuni case report  su questa casistica minoritaria, in cui viene  descritto il trattamento con BRAF/MEK inibitori,  o con soli MEK inibitori a dimostrare un’adeguata efficacia in termini di controllo di malattia mutazione specifica, con alcuni  risultati contrastanti tra loro.

Recentemente, un modello stabilizzato da un paziente portatore della mutazione BRAF K601N ha mostrato il fallimento dell’inibizione di BRAF con vemurafenib e il successo dell’inibizione di MEK tramite cobimetinib, in accordo con il modeling in silico.

Date queste premesse, si propone ai centri IMI di raccogliere informazioni su questi casi per poter elaborare indicazioni più precise sull’efficacia dei farmaci disponibili, identificare eventuali istotipi associati a queste varianti e verificare l’efficacia delle diverse metodologie di screening.

In molti laboratori, infatti, l’analisi molecolare potrebbe essere diretta al solo codone 600, con saggi mutazione-specifici, limitando la rilevazione di altre potenziali varianti che potrebbero essere target di terapie personalizzate.

Dati preliminari dei due centri proponenti, Genova e Padova, su una casistica complessiva di quasi 2000 casi hanno evidenziato una % di mutazioni nonV600E/K pari  al 2-3%. Si stima, con la collaborazione dei centri IMI che aderiranno al progetto, di ottenere una casistica di mutazioni rare più ampia di quella  attualmente decritta in letteratura

Obiettivi principali/secondari

Determinare la frequenza di varianti non canoniche a carico dell’esone 15 del gene BRAF, il loro significato clinico in termini di risposta alla terapia ed eventuali associazioni con istotipi specifici.

Definire la metodologia di analisi più appropriata e valutare se metodiche alternative a NGS/Sanger non siano efficaci nel rilevare varianti del gene BRAF con potenziale ricaduta clinica.

Su alcune varianti selezionate, nel caso sussista l’ipotesi che la terapia target possa comunque essere efficace, si potrà prevedere di allestire un’indagine di modeling in silico che supporti, o confuti, la teoria).

Metodi

Raccolta multicentrica retrospettiva della frequenza delle varianti non-V600E/K tramite compilazione di un database che contenga le informazioni su metodologia molecolare, istotipo, terapia e follow-up.

 Criteri di inclusione/esclusione

Inclusione: pazienti con  informazioni su stato molecolare di BRAF metodica di analisi  molecolare e dati su istotipo terapia e follow-up. Esclusione: assenza informazioni su  stato molecolare e metodologia di analisi

Contatti

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Titolo

Biopsia liquida nel melanoma metastatico: potenziale delle vescicole extracellulari tumorali (TdEV) e del ctDNA per una gestione personalizzata del paziente

Proponente

Maria Chiara Scaini

Arruolamento

In corso

Background and rationale

Nell'era della "medicina personalizzata", sono stati compiuti molti sforzi per fornire approfondimenti sull'evoluzione del tumore e sui processi molecolari che ne promuovono la progressione. Poiché il principale ostacolo al raggiungimento di una risposta duratura è l'elevato grado di eterogeneità a livello inter- e intra- metastatico, è di fondamentale importanza sviluppare biomarcatori affidabili per monitorare la risposta alla terapia e/o la progressione di malattia. La biopsia liquida rappresenta un’opportunità perché, essendo una procedura non invasiva, consente una facile via per ottenere un campionamento longitudinale, essenziale per il monitoraggio in tempo reale della risposta al trattamento e/o della progressione di malattia.

Inoltre la biopsia liquida è emersa come un potenziale strumento diagnostico, utile per individuare l'eterogeneità del tumore e con potenziale prognostico e/o predittivo in presenza di un cut-off specifico. Questo approccio semplice e non invasivo consente un monitoraggio rigoroso dell'evoluzione della malattia che, se eseguito in tempo reale, potrebbe persino aiutare a scegliere il momento migliore per passare ad una terapia di seconda linea.

Obiettivo dello studio

Studio del potenziale del DNA tumorale circolante (ctDNA) e delle vescicole extracellulari tumorali (TdEVs) come supporto al processo decisionale clinico

Obiettivo principale

Valutare:

- il potenziale del ctDNA come marcatore prognostico/predittivo (braccio target)

- il potenziale del TdEV come marcatore prognostico/predittivo (braccio immunoterapia)

- il potenziale farmacodinamico del ctDNA, valutato mediante analisi genetiche (ddPCR e NGS), come guida per specifiche terapie mirate (braccio target)

- il significato clinico delle TdEV circolanti come biomarcatore predittivo per i pazienti con melanoma in stadio IV sottoposti a immunoterapia (braccio immunoterapia)

Obiettivo secondario

Valutare la presenza di specifiche firme di miRNA/mRNA derivate dalle TdEV correlate alla risposta/resistenza al trattamento come guida per potenziali terapie mirate (ramo immunoterapia).

Materiali e metodi

Campioni di sangue in provette streck (per l'analisi del ctDNA)

Campioni di plasma in provette EDTA (raccolti entro 4 ore; per l'analisi delle EVs)

Criteri di inclusione/esclusione

Pazienti affetti da melanoma stadio IV in trattamento con anti-BRAF/MEK:

1. giorno 1 del trattamento (prima dell’inizio della terapia)
2. 3° mese di trattamento
3. 5° mese di trattamento
4.  Progressione

pazienti in trattamento con anti-PD1

1. giorno 1 del trattamento (prima dell’inizio della terapia)
2. (6° settimana di trattamento)
3. 9° settimana di trattamento
4. Progressione

Contatti

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Titolo:

Studio osservazionale prospettico multicentrico sull’incidenza di linfedema iatrogeno nei pazienti affetti da melanoma cutaneo sottoposti a linfadenectomia inguinale ed ascellare

Proponente:

Giuseppe Giudice - Bari

Background and Rationale:

Stimare l’incidenza di linfedema iatrogeno in pazienti affetti da melanoma cutaneo post linfadenectomia inguinale o ascellare, adottando un criterio diagnostico oggettivo univoco mediante il calcolo delle circonferenze e del volume dell’arto (formula del cono tronco).

Arruolamento:

attivo

Contatti:

Dott.ssa Eleonora Nacchiero (Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.) Dott.ssa Rossella Elia (Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.)    

Titolo:

Window-of-opportunity study of chemo-immunotherapy in patients with locally advanced Merkel Cell Carcinoma prior to surgery: MERCURY trial

Proponente:

Federica Morano, Roberto Patuzzo - Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori Milano

Background and Rationale:

Il carcinoma a cellule di Merkel (MCC) rappresenta una forma estremamente rara e aggressiva di tumore cutaneo la cui incidenza è in costante aumento nel corso dell’ultimo trentennio. Si tratta, inoltre, di una neoplasia di difficile diagnosi con uno sviluppo solitamente molto aggressivo. La prognosi è estremamente

sfavorevole se paragonata al melanoma o ad altri tipi di tumori cutanei e sebbene la chirurgia, tenzialmente seguita dalla radioterapia, rappresenti il gold-standard per la malattia localmente avanzata, le recidive sono estremamente comuni.

Il trattamento della malattia localmente avanzata rimane, invece, una necessità clinica importante.

Il Retifanlimab (INCMGA00012) è un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato che riconosce PD-1 ed è stato oggetto di studio in diversi trials che hanno visto l’arruolamento di oltre 400 pazienti con tumori solidi, dimostrando diversi gradi di efficacia. Lo studio di fase 2 POD1UM-201 (NCT03599713) volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di Retifanlimab in pazienti con MCC avanzato o metastatico è al momento in corso, così come uno studio di chemio-immunoterapia nei pazienti affetti da tumore dell’ano (NCT04472429).

Sulla scorta di questi dati, per testare in vivo la nostra ipotesi, abbiamo elaborato questo studio window-ofopportunity

per i pazienti con MCC localmente avanzato che prevede una singola somministrazione di chemioterapia a base di platino con retifanlimab prima della chirurgia standard.

Obiettivo principale:

Valutare l’attività del regime di chemio-immunoterapia in termini di risposta patologica completa (pCR) nei pazienti con MCC localmente avanzato.

Trattamento:

Si tratta di un protocollo window-of-opportunity, fase II, multicentrico, a braccio singolo. I pazienti verranno trattati con:

- Cisplatino 25 mg/mq d1,2

- Etoposide 100 mg/mq d1,2,3

- Retifanlimab 500 mg d1 per 1 ciclo

I pazienti verranno sottoposti a chirurgia radicale standard dopo 28 giorni (+/- 7 giorni) e successiva risoluzione di eventuali effetti avversi legati al trattamento. Dopo chirurgia, se indicato, i pazienti riceveranno trattamento radioterapico adiuvante come da linee guida. A seguire, i pazienti verranno avviati a regolare follow up.

Arruolamento:

Contatti:

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Titolo:

Dissezione inguino iliaco otturatoria Open/Laparoscopica – Studio dimostrativo della riduzione delle morbilità postoperatorie

Proponente:

Dott. Salvatore Asero Chirurgia dei Tessuti Molli – UOC Chirurgia Oncologica Azienda di Rilievo Nazionale e di Alta Specializzazione Garibaldi Catania

Dott. Paolo Buffa UOS Chirurgia Toracica Presidio Ospedaliero Sant’Antonio Abate Trapani ASP 9

Background and Rationale:

Nei pazienti con recidiva linfonodale inguino-iliaco otturatoria, a tutt’oggi nei maggiori centri che si occupano di tale patologia l’intervento chirurgico viene effettuato con tecnica open, l’approccio combinato open (versante inguinale) e iliaco otturatorio per via laparoscopica mette in evidenza un minor aggravio di

laparoceli, sanguinamenti intraoperatori e deficit neurologici.

Obiettivo principale:

Lo scopo principale di questo studio diminuire il tempo chirurgico, le complicanze intraoperatorie sanguinamento dei vasi iliaci, post operatorie sieroma, deficit neurologici iatrogeni. II vantaggio sono gli outcome nella dimissione, e nella ripresa del pz per essere sottoposto ad eventuali, successive terapie mediche.

Arruolamento:

Contatti:

Salvatore Asero Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo. 095 7595007 0957595017

Paolo Buffa Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

Titolo:

The use of indocyanine green and near-infrared fluorescence imaging to assist sentinel lymphnode biopsy in cutaneous melanoma: a snapshot from the Italian Melanoma Intergroup (IMI)

Proponente:

Prof. Marco Clementi

Università degli Studi di L’Aquila

Via Vetoio 1, 67100, Coppito (AQ)

Background and Rationale:

Nei pazienti con melanoma cutaneo in stadio iniziale, lo stato del linfonodo sentinella è l'unico fattore prognostico più importante. Quando si utilizza colorante blu e radioisotopi, il linfonodo sentinella viene identificato nel 96% dei casi di melanoma cutaneo. Nonostante l'uso di aggiunte, SLNB è ancora associato a un tasso medio di falsi negativi (FNR) del 5,1-21,0%.

È una molecola a basso costo, facile da usare, ampiamente disponibile e trascurabilmente tossica. La visualizzazione guidata dalla fluorescenza ICG ha acquisito un ruolo predominante nella chirurgia viscerale e linfatica.

Negli ultimi anni, è stato introdotto SLNB con imaging a fluorescenza nel vicino infrarosso (NIR) utilizzando il verde indocianina (ICG) e segnalato come un metodo altamente sensibile per il rilevamento di SLN.

Questa tecnica sta avendo una rapida diffusione nonostante la mancanza di una metodologia standardizzata.

Obiettivo principale:

Lo scopo principale di questo studio è quello di ottenere un quadro, all'interno dell'Italian Melanoma Intergroup, di come e quanto la visualizzazione guidata dalla fluorescenza ICG viene utilizzata nei SLNB nei pazienti con melanoma per capire se le indicazioni e le modalità di utilizzo sono sufficientemente coerenti e uniformi

Un questionario comprendente 50 elementi sarà inviato dai gruppi di studio affiliati IMI che, ne faranno richiesta, e che utilizzano la tecnologia Indocianine Green Fluorescence per eseguire di routine SLNB nei pazienti affetti da melanoma, all'e-mail del ricercatore principale.

Arruolamento:

 in via di definizione

Contatti:

Marco Clementi

Tel 0862433320, 3355386225

Mail: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

Titolo:

Role of SIRT in the management of the oligometastatic melanoma patient on therapy with braf/mek inhibitors.

Proponente:

Ilaria Proietti UOC Dermatologia Universitaria Sapienza Polo Pontino Ospedale Fiorini via Firenze Terracina

Obiettivo principale:

Efficacy of synergic TT+ SIRT. Response based on preclinical / immunomodulatory parameters included in the study design above.

Obiettivo secondario:

duration of treatment, PFS rate (%) e Safety, OS (if possible)

Main Inclusion Criteria:

-      Age ≥18 years;

-      patients with histologic proof mutated BRAF melanoma in treatment with antiBRAF + antiMEK (as per SmPC) who present oligometastatic liver disease at onset (<5 lesions) or who have liver lesions in the presence of other stable metastases;

-      ability and willingness to provide written informed consent;

-      life expectancy >3 months;

-      eligible to SIRT (preserved liver function with Child-Pugh Class A or B (≤ 7 score);

-      ECOG performance status ≤2;

-      Organs preservation: bilirubin <2.0 mg/dl, albumin >2.0 g/dl, international normalized ratio (INR) <1.5; creatinine <2.0 mg/dl; platelets≥100,000/μl, Hb≥9.0 g/dl, and WBC≥ 1,500/μl).

Arruolamento:

Studio mai attivato.

Non aggiornamenti disponibili.

Ilaria Proietti - Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.; tel. 3334684342

Titolo:

Studio osservazionale retrospettivo della frequenza allelica della mutazione BRAFV600E e NRAS in pazienti affetti da melanoma in stadio III e IV trattati con terapia target e/o immunoterapia con checkpoint inibitori. Correlazioni con gli outcomes clinici.

Proponente:

Michele Guida

Obiettivo principale:

-        Studio delle correlazioni tra frequenza allelica e caratteristiche cliniche e patologiche di pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600E e NRAS in stadio III e IV (spessore di Breslow, TIL, sedi di malattia primitiva e metastatica, LDH);

-        Studio delle correlazioni tra frequenza allelica di BRAF V600E ed efficacia del trattamento sistemico con farmaci antiBRAF/antiMEK sia in setting adiuvante che metastatico;

-        Studio delle correlazioni tra frequenza allelica di BRAF V600E ed efficacia del trattamento con checkpoint inibitori utilizzati in seconda linea di trattamento;

-        Studio delle correlazioni tra frequenza allelica di NRAS ed efficacia del trattamento con farmaci checkpoint inibitori in prima linea di trattamento.

Stato attuale:

Studio attivo

Partecipanti: circa 12 Centri italiani.

Già disponibili i dati preliminari dell’Istituto dei Tumori di Bari.

Accrual in corso.

Contatti:

M. Guida – SSD Tumori rari e Melanoma, IRCCS Istituto dei Tumori, Bari.

email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.;

tel. 080.5555136

Titolo:

Studio osservazionale retrospettivo sul mantenimento di efficacia real-life di anti PD1 in pazienti con melanoma metastatico dopo 2 anni di trattamento alla sospensione della terapia.

Proponente:

Pietro Quaglino/Michele Guida/Paolo Fava/Marco Rubatto

Obiettivo principale:

Valutare tasso di sopravvivenza libera da recidiva (RFS) e mantenimento della risposta di anti PD1 dopo sospensione di terapia dopo 2 anni di trattamento.

Obiettivo secondario:

Valutare sedi di progressione e trattamenti di seconda linea effettuati in caso di recidiva dopo sospensione di anti PD1.

Principali criteri di inclusione ed esclusione:

-      Pazienti con > 18 anni trattati con anti-PD1 alle schedule approvate;

-      Pazienti che hanno eseguito due anni di terapia;

-      Pazienti che hanno interrotto la terapia per il raggiungimento di una risposta clinica durevole o tossicità inaccettabile.

-      Pazienti che hanno continuato per oltre 2 anni come gruppo di confronto.

Stato attuale:

Studio concluso.

Già disponibili i dati preliminari presentati in sede congressuale.

In corso di preparazione i manoscritti.

Contatti:

Pietro Quaglino/Michele Guida/Paolo Fava/Marco Rubatto AOU Città della Salute e della Scienza - Dipartimento di Scienze Mediche - Dermatologia U - Ospedale Dermatologico San Lazzaro – Tel 011 6335843;

SSD Tumori rari e Melanoma, IRCCS Istituto dei Tumori, Bari

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Titolo:

Studio osservazionale retrospettivo sulla efficacia di anti PD1 in pazienti con melanoma stratificati in base alla percentuale di regressione istologica del melanoma primitivo.

Proponente:

Pietro Quaglino/Simone Ribero/Rubatto Marco

Obiettivo principale:

Valutare la OS e PFS attraverso criteri RECIST di risposta alla terapia con Anti-PD1 stratificando i pazienti per regressione del melanoma primitivo (presente <75%; presente >75% e indeterminata) paragonando le risposte con i dati disponibili in letteratura.

Obiettivo secondario:

Valutare tempo mediano di riposta alla terapia in base alla percentuale di regressione del melanoma primitivo.

Principali criteri di inclusione ed esclusione:

-        Pazienti con > 18 anni trattati con Anti PD1 in trattamento da 1 anno.

Arruolamento:

Studio attivo.

Reclutamento in corso

Contatti:

Pietro Quaglino/Simone Ribero/Marco Rubatto - AOU Città della Salute e della Scienza- Dipartimento di Scienze Mediche- Dermatologia U- Ospedale dermatologico San Lazzaro –

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Titolo:

Studio italiano multicentrico di caratterizzazione genomica dei melanoma ad istotipo animal-type a scopo prognostico (COD. ONCOMEL1)

Proponente:

Stefania Stucci

Una variante rara di melanoma è la variante a cellule epitelioidi iperpigmentate o “animal-type” (ATM) la cui incidenza è pari al 1-3%. Il termine melanocitoma epitelioide pigmentato (PEM) è stato proposto da Zembowicz nel 2004 sia per il melanoma di tipo animale che per il nevo epitelioide blu (EBN) che si riscontra nei pazienti affetti dal Complesso di Carney, sindrome autosomica dominante caratterizzata da un ampio spettro fenotipico di lesioni sia della pelle che delle mucose associate a tumori mixomatosi cardiaci, endocrini, cutanei e neurali. Entrambi i tipi di ATM e EBN sono stati quindi inclusi in un'entità di nosografia unica con un melanoma di basso grado o un tumore melanocitario borderline con potenziale metastatico. Nonostante lo spessore sottile, l'assenza di ulcerazione e il basso indice mitotico sono le caratteristiche più comuni di questa lesione. D'altra parte, l'analisi di sopravvivenza di ATM ha rivelato la sua minore tendenza a produrre metastasi a distanza rispetto al melanoma superficiale, risultando così in una prognosi più favorevole. In realtà, nella pratica clinica, tale istotipo è caratterizzato da un comportamento indolente nonostante siano stati descritti casi con potenziale maligno borderline. Si ritiene che i parametri clinici e istologici attualmente utilizzati non siano sufficienti a caratterizzare questo istotipo dal punto di vista diagnostico e prognostico. Pertanto, la caratterizzazione molecolare, riconosciuta come metodica standard nell’ambito della stratificazione prognostica del melanoma cutaneo variante classica, può essere esplorata in questa forma rara al fine di indirizzare i clinici al miglior inquadramento prognostico e/o terapeutico.

Criteri di inclusione:

1.   Età ≥ 18 anni.

2.   Pazienti con diagnosi istologica confermata di melanoma convenzionale e ad istotipo “ipermelanico o animal type”

3.   Disponibilità del campione tissutale del tumore primitivo e secondario

4.   Pazienti con nuova diagnosi o in follow-up clinico strumentale per il melanoma

Arruolamento:

attivo fino al 31.12.2021

Contatti:

Dott.ssa Stucci Luigia Stefania                      

Azienda Ospedaliero-Consorziale Policlinico di Bari

U.O.C. di   Oncologia Medica Universitaria

Piazza Giulio Cesare 11, 70124, Bari

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Titolo:

IRST 100.41 SKINTOX Observational study on skin toxicity by oncological therapy

Proponente:

Matelda Medri, Elisa Cinotti, Ignazio Stanganelli, Pietro Quaglino

Studio osservazionale sulla tossicità da trattamenti oncologici.

Questo è uno studio osservazionale retrospettivo e prospettico nazionale multicentrico sulle manifestazioni cutanee da ogni tipo di trattamento oncologico per ogni tipo di tumore maligno. 

Tale studio ci permette di studiare prontamente le nuove manifestazioni cutanee indotte anche dai nuovi trattamenti oncologici.

Principali criteri di inclusione ed esclusione:

Criteri di inclusione:

1. Paziente che ha firmato il consenso informato.
2. Pazienti consecutivi retrospettivi e prospettici trattati con nuovi trattamenti clinici
trattamenti oncologici di pratica clinica (approvati dall'AIFA) da gennaio 2012 a febbraio 2024
3. Maschio o femmina, età ≥18 anni.

Criteri di esclusione:

1.Partecipazione del paziente ad un altro studio clinico con qualsiasi farmaco in sperimentazione

Arruolamento:

attivo

Contatti:

Dott.ssa Matelda Medri, Skin Cancer Unit, IRCCS Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori (IRST) "Dino Amadori", Meldola, Italy Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

Centro di Coordinamento studi IRCCS IRST Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.