Titolo

Rare BRAF mutations in melanoma: frequency, diagnostic and clinical implications within the Italian Melanoma Intergroup

Proponente

Paola Ghiorzo, Lorenza Pastorino, Genova-Chiara Menin, Maria Chiara Scaini

Arruolamento

In corso

Background

Le mutazioni a carico dell’esone 15 del gene BRAF sono presenti nel 50% dei melanomi. Fra queste, la variante V600E rappresenta il 70-80%, laV600K il 10% -20% e solo in una piccola percentuale di casi (3.4-14%) sono presenti varianti “non canoniche” a carico dell’esone 15 di BRAF.

Lo studio più esteso di tali varianti risale al 2019, quando un’analisi di una casistica retrospettiva di 96 pazienti portatori di varianti rare (58 nel codone 600: V600R/D/M/G/L, V600_K601, V600_S602delinsDT e 38 Non V600-) mostrarono come la combinazione BRAFi/MEKi sembrasse essere il regime migliore per le mutazioni sia a carico del codone V600 che dei codoni non-V600, nonostante la numerosità del campione fosse ridotta e troppo eterogenea. (Menzer C et al. 2019 J ClinOncol 37:3142-3151)  

In letteratura sono presenti alcuni case report  su questa casistica minoritaria, in cui viene  descritto il trattamento con BRAF/MEK inibitori,  o con soli MEK inibitori a dimostrare un’adeguata efficacia in termini di controllo di malattia mutazione specifica, con alcuni  risultati contrastanti tra loro.

Recentemente, un modello stabilizzato da un paziente portatore della mutazione BRAF K601N ha mostrato il fallimento dell’inibizione di BRAF con vemurafenib e il successo dell’inibizione di MEK tramite cobimetinib, in accordo con il modeling in silico.

Date queste premesse, si propone ai centri IMI di raccogliere informazioni su questi casi per poter elaborare indicazioni più precise sull’efficacia dei farmaci disponibili, identificare eventuali istotipi associati a queste varianti e verificare l’efficacia delle diverse metodologie di screening.

In molti laboratori, infatti, l’analisi molecolare potrebbe essere diretta al solo codone 600, con saggi mutazione-specifici, limitando la rilevazione di altre potenziali varianti che potrebbero essere target di terapie personalizzate.

Dati preliminari dei due centri proponenti, Genova e Padova, su una casistica complessiva di quasi 2000 casi hanno evidenziato una % di mutazioni nonV600E/K pari  al 2-3%. Si stima, con la collaborazione dei centri IMI che aderiranno al progetto, di ottenere una casistica di mutazioni rare più ampia di quella  attualmente decritta in letteratura

Obiettivi principali/secondari

Determinare la frequenza di varianti non canoniche a carico dell’esone 15 del gene BRAF, il loro significato clinico in termini di risposta alla terapia ed eventuali associazioni con istotipi specifici.

Definire la metodologia di analisi più appropriata e valutare se metodiche alternative a NGS/Sanger non siano efficaci nel rilevare varianti del gene BRAF con potenziale ricaduta clinica.

Su alcune varianti selezionate, nel caso sussista l’ipotesi che la terapia target possa comunque essere efficace, si potrà prevedere di allestire un’indagine di modeling in silico che supporti, o confuti, la teoria).

Metodi

Raccolta multicentrica retrospettiva della frequenza delle varianti non-V600E/K tramite compilazione di un database che contenga le informazioni su metodologia molecolare, istotipo, terapia e follow-up.

 Criteri di inclusione/esclusione

Inclusione: pazienti con  informazioni su stato molecolare di BRAF metodica di analisi  molecolare e dati su istotipo terapia e follow-up. Esclusione: assenza informazioni su  stato molecolare e metodologia di analisi

Contatti

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Titolo

Biopsia liquida nel melanoma metastatico: potenziale delle vescicole extracellulari tumorali (TdEV) e del ctDNA per una gestione personalizzata del paziente

Proponente

Maria Chiara Scaini

Arruolamento

In corso

Background and rationale

Nell'era della "medicina personalizzata", sono stati compiuti molti sforzi per fornire approfondimenti sull'evoluzione del tumore e sui processi molecolari che ne promuovono la progressione. Poiché il principale ostacolo al raggiungimento di una risposta duratura è l'elevato grado di eterogeneità a livello inter- e intra- metastatico, è di fondamentale importanza sviluppare biomarcatori affidabili per monitorare la risposta alla terapia e/o la progressione di malattia. La biopsia liquida rappresenta un’opportunità perché, essendo una procedura non invasiva, consente una facile via per ottenere un campionamento longitudinale, essenziale per il monitoraggio in tempo reale della risposta al trattamento e/o della progressione di malattia.

Inoltre la biopsia liquida è emersa come un potenziale strumento diagnostico, utile per individuare l'eterogeneità del tumore e con potenziale prognostico e/o predittivo in presenza di un cut-off specifico. Questo approccio semplice e non invasivo consente un monitoraggio rigoroso dell'evoluzione della malattia che, se eseguito in tempo reale, potrebbe persino aiutare a scegliere il momento migliore per passare ad una terapia di seconda linea.

Obiettivo dello studio

Studio del potenziale del DNA tumorale circolante (ctDNA) e delle vescicole extracellulari tumorali (TdEVs) come supporto al processo decisionale clinico

Obiettivo principale

Valutare:

- il potenziale del ctDNA come marcatore prognostico/predittivo (braccio target)

- il potenziale del TdEV come marcatore prognostico/predittivo (braccio immunoterapia)

- il potenziale farmacodinamico del ctDNA, valutato mediante analisi genetiche (ddPCR e NGS), come guida per specifiche terapie mirate (braccio target)

- il significato clinico delle TdEV circolanti come biomarcatore predittivo per i pazienti con melanoma in stadio IV sottoposti a immunoterapia (braccio immunoterapia)

Obiettivo secondario

Valutare la presenza di specifiche firme di miRNA/mRNA derivate dalle TdEV correlate alla risposta/resistenza al trattamento come guida per potenziali terapie mirate (ramo immunoterapia).

Materiali e metodi

Campioni di sangue in provette streck (per l'analisi del ctDNA)

Campioni di plasma in provette EDTA (raccolti entro 4 ore; per l'analisi delle EVs)

Criteri di inclusione/esclusione

Pazienti affetti da melanoma stadio IV in trattamento con anti-BRAF/MEK:

1. giorno 1 del trattamento (prima dell’inizio della terapia)
2. 3° mese di trattamento
3. 5° mese di trattamento
4.  Progressione

pazienti in trattamento con anti-PD1

1. giorno 1 del trattamento (prima dell’inizio della terapia)
2. (6° settimana di trattamento)
3. 9° settimana di trattamento
4. Progressione

Contatti

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Titolo:

Studio osservazionale prospettico multicentrico sull’incidenza di linfedema iatrogeno nei pazienti affetti da melanoma cutaneo sottoposti a linfadenectomia inguinale ed ascellare

Proponente:

Giuseppe Giudice - Bari

Background and Rationale:

Stimare l’incidenza di linfedema iatrogeno in pazienti affetti da melanoma cutaneo post linfadenectomia inguinale o ascellare, adottando un criterio diagnostico oggettivo univoco mediante il calcolo delle circonferenze e del volume dell’arto (formula del cono tronco).

Arruolamento:

attivo

Contatti:

Dott.ssa Eleonora Nacchiero (Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.) Dott.ssa Rossella Elia (Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.)    

Titolo:

Window-of-opportunity study of chemo-immunotherapy in patients with locally advanced Merkel Cell Carcinoma prior to surgery: MERCURY trial

Proponente:

Federica Morano, Roberto Patuzzo - Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori Milano

Background and Rationale:

Il carcinoma a cellule di Merkel (MCC) rappresenta una forma estremamente rara e aggressiva di tumore cutaneo la cui incidenza è in costante aumento nel corso dell’ultimo trentennio. Si tratta, inoltre, di una neoplasia di difficile diagnosi con uno sviluppo solitamente molto aggressivo. La prognosi è estremamente

sfavorevole se paragonata al melanoma o ad altri tipi di tumori cutanei e sebbene la chirurgia, tenzialmente seguita dalla radioterapia, rappresenti il gold-standard per la malattia localmente avanzata, le recidive sono estremamente comuni.

Il trattamento della malattia localmente avanzata rimane, invece, una necessità clinica importante.

Il Retifanlimab (INCMGA00012) è un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato che riconosce PD-1 ed è stato oggetto di studio in diversi trials che hanno visto l’arruolamento di oltre 400 pazienti con tumori solidi, dimostrando diversi gradi di efficacia. Lo studio di fase 2 POD1UM-201 (NCT03599713) volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di Retifanlimab in pazienti con MCC avanzato o metastatico è al momento in corso, così come uno studio di chemio-immunoterapia nei pazienti affetti da tumore dell’ano (NCT04472429).

Sulla scorta di questi dati, per testare in vivo la nostra ipotesi, abbiamo elaborato questo studio window-ofopportunity

per i pazienti con MCC localmente avanzato che prevede una singola somministrazione di chemioterapia a base di platino con retifanlimab prima della chirurgia standard.

Obiettivo principale:

Valutare l’attività del regime di chemio-immunoterapia in termini di risposta patologica completa (pCR) nei pazienti con MCC localmente avanzato.

Trattamento:

Si tratta di un protocollo window-of-opportunity, fase II, multicentrico, a braccio singolo. I pazienti verranno trattati con:

- Cisplatino 25 mg/mq d1,2

- Etoposide 100 mg/mq d1,2,3

- Retifanlimab 500 mg d1 per 1 ciclo

I pazienti verranno sottoposti a chirurgia radicale standard dopo 28 giorni (+/- 7 giorni) e successiva risoluzione di eventuali effetti avversi legati al trattamento. Dopo chirurgia, se indicato, i pazienti riceveranno trattamento radioterapico adiuvante come da linee guida. A seguire, i pazienti verranno avviati a regolare follow up.

Arruolamento:

Contatti:

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Titolo:

Dissezione inguino iliaco otturatoria Open/Laparoscopica – Studio dimostrativo della riduzione delle morbilità postoperatorie

Proponente:

Dott. Salvatore Asero Chirurgia dei Tessuti Molli – UOC Chirurgia Oncologica Azienda di Rilievo Nazionale e di Alta Specializzazione Garibaldi Catania

Dott. Paolo Buffa UOS Chirurgia Toracica Presidio Ospedaliero Sant’Antonio Abate Trapani ASP 9

Background and Rationale:

Nei pazienti con recidiva linfonodale inguino-iliaco otturatoria, a tutt’oggi nei maggiori centri che si occupano di tale patologia l’intervento chirurgico viene effettuato con tecnica open, l’approccio combinato open (versante inguinale) e iliaco otturatorio per via laparoscopica mette in evidenza un minor aggravio di

laparoceli, sanguinamenti intraoperatori e deficit neurologici.

Obiettivo principale:

Lo scopo principale di questo studio diminuire il tempo chirurgico, le complicanze intraoperatorie sanguinamento dei vasi iliaci, post operatorie sieroma, deficit neurologici iatrogeni. II vantaggio sono gli outcome nella dimissione, e nella ripresa del pz per essere sottoposto ad eventuali, successive terapie mediche.

Arruolamento:

Contatti:

Salvatore Asero Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo. 095 7595007 0957595017

Paolo Buffa Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

Titolo:

The use of indocyanine green and near-infrared fluorescence imaging to assist sentinel lymphnode biopsy in cutaneous melanoma: a snapshot from the Italian Melanoma Intergroup (IMI)

Proponente:

Prof. Marco Clementi

Università degli Studi di L’Aquila

Via Vetoio 1, 67100, Coppito (AQ)

Background and Rationale:

Nei pazienti con melanoma cutaneo in stadio iniziale, lo stato del linfonodo sentinella è l'unico fattore prognostico più importante. Quando si utilizza colorante blu e radioisotopi, il linfonodo sentinella viene identificato nel 96% dei casi di melanoma cutaneo. Nonostante l'uso di aggiunte, SLNB è ancora associato a un tasso medio di falsi negativi (FNR) del 5,1-21,0%.

È una molecola a basso costo, facile da usare, ampiamente disponibile e trascurabilmente tossica. La visualizzazione guidata dalla fluorescenza ICG ha acquisito un ruolo predominante nella chirurgia viscerale e linfatica.

Negli ultimi anni, è stato introdotto SLNB con imaging a fluorescenza nel vicino infrarosso (NIR) utilizzando il verde indocianina (ICG) e segnalato come un metodo altamente sensibile per il rilevamento di SLN.

Questa tecnica sta avendo una rapida diffusione nonostante la mancanza di una metodologia standardizzata.

Obiettivo principale:

Lo scopo principale di questo studio è quello di ottenere un quadro, all'interno dell'Italian Melanoma Intergroup, di come e quanto la visualizzazione guidata dalla fluorescenza ICG viene utilizzata nei SLNB nei pazienti con melanoma per capire se le indicazioni e le modalità di utilizzo sono sufficientemente coerenti e uniformi

Un questionario comprendente 50 elementi sarà inviato dai gruppi di studio affiliati IMI che, ne faranno richiesta, e che utilizzano la tecnologia Indocianine Green Fluorescence per eseguire di routine SLNB nei pazienti affetti da melanoma, all'e-mail del ricercatore principale.

Arruolamento:

 in via di definizione

Contatti:

Marco Clementi

Tel 0862433320, 3355386225

Mail: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

Titolo:

Role of SIRT in the management of the oligometastatic melanoma patient on therapy with braf/mek inhibitors.

Proponente:

Ilaria Proietti UOC Dermatologia Universitaria Sapienza Polo Pontino Ospedale Fiorini via Firenze Terracina

Obiettivo principale:

Efficacy of synergic TT+ SIRT. Response based on preclinical / immunomodulatory parameters included in the study design above.

Obiettivo secondario:

duration of treatment, PFS rate (%) e Safety, OS (if possible)

Main Inclusion Criteria:

-      Age ≥18 years;

-      patients with histologic proof mutated BRAF melanoma in treatment with antiBRAF + antiMEK (as per SmPC) who present oligometastatic liver disease at onset (<5 lesions) or who have liver lesions in the presence of other stable metastases;

-      ability and willingness to provide written informed consent;

-      life expectancy >3 months;

-      eligible to SIRT (preserved liver function with Child-Pugh Class A or B (≤ 7 score);

-      ECOG performance status ≤2;

-      Organs preservation: bilirubin <2.0 mg/dl, albumin >2.0 g/dl, international normalized ratio (INR) <1.5; creatinine <2.0 mg/dl; platelets≥100,000/μl, Hb≥9.0 g/dl, and WBC≥ 1,500/μl).

Arruolamento:

Studio mai attivato.

Non aggiornamenti disponibili.

Ilaria Proietti - Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.; tel. 3334684342

Titolo:

Studio osservazionale retrospettivo della frequenza allelica della mutazione BRAFV600E e NRAS in pazienti affetti da melanoma in stadio III e IV trattati con terapia target e/o immunoterapia con checkpoint inibitori. Correlazioni con gli outcomes clinici.

Proponente:

Michele Guida

Obiettivo principale:

-        Studio delle correlazioni tra frequenza allelica e caratteristiche cliniche e patologiche di pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600E e NRAS in stadio III e IV (spessore di Breslow, TIL, sedi di malattia primitiva e metastatica, LDH);

-        Studio delle correlazioni tra frequenza allelica di BRAF V600E ed efficacia del trattamento sistemico con farmaci antiBRAF/antiMEK sia in setting adiuvante che metastatico;

-        Studio delle correlazioni tra frequenza allelica di BRAF V600E ed efficacia del trattamento con checkpoint inibitori utilizzati in seconda linea di trattamento;

-        Studio delle correlazioni tra frequenza allelica di NRAS ed efficacia del trattamento con farmaci checkpoint inibitori in prima linea di trattamento.

Stato attuale:

Studio attivo

Partecipanti: circa 12 Centri italiani.

Già disponibili i dati preliminari dell’Istituto dei Tumori di Bari.

Accrual in corso.

Contatti:

M. Guida – SSD Tumori rari e Melanoma, IRCCS Istituto dei Tumori, Bari.

email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.;

tel. 080.5555136

Titolo:

Studio osservazionale retrospettivo sul mantenimento di efficacia real-life di anti PD1 in pazienti con melanoma metastatico dopo 2 anni di trattamento alla sospensione della terapia.

Proponente:

Pietro Quaglino/Michele Guida/Paolo Fava/Marco Rubatto

Obiettivo principale:

Valutare tasso di sopravvivenza libera da recidiva (RFS) e mantenimento della risposta di anti PD1 dopo sospensione di terapia dopo 2 anni di trattamento.

Obiettivo secondario:

Valutare sedi di progressione e trattamenti di seconda linea effettuati in caso di recidiva dopo sospensione di anti PD1.

Principali criteri di inclusione ed esclusione:

-      Pazienti con > 18 anni trattati con anti-PD1 alle schedule approvate;

-      Pazienti che hanno eseguito due anni di terapia;

-      Pazienti che hanno interrotto la terapia per il raggiungimento di una risposta clinica durevole o tossicità inaccettabile.

-      Pazienti che hanno continuato per oltre 2 anni come gruppo di confronto.

Stato attuale:

Studio concluso.

Già disponibili i dati preliminari presentati in sede congressuale.

In corso di preparazione i manoscritti.

Contatti:

Pietro Quaglino/Michele Guida/Paolo Fava/Marco Rubatto AOU Città della Salute e della Scienza - Dipartimento di Scienze Mediche - Dermatologia U - Ospedale Dermatologico San Lazzaro – Tel 011 6335843;

SSD Tumori rari e Melanoma, IRCCS Istituto dei Tumori, Bari

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Titolo:

Studio osservazionale retrospettivo sulla efficacia di anti PD1 in pazienti con melanoma stratificati in base alla percentuale di regressione istologica del melanoma primitivo.

Proponente:

Pietro Quaglino/Simone Ribero/Rubatto Marco

Obiettivo principale:

Valutare la OS e PFS attraverso criteri RECIST di risposta alla terapia con Anti-PD1 stratificando i pazienti per regressione del melanoma primitivo (presente <75%; presente >75% e indeterminata) paragonando le risposte con i dati disponibili in letteratura.

Obiettivo secondario:

Valutare tempo mediano di riposta alla terapia in base alla percentuale di regressione del melanoma primitivo.

Principali criteri di inclusione ed esclusione:

-        Pazienti con > 18 anni trattati con Anti PD1 in trattamento da 1 anno.

Arruolamento:

Studio attivo.

Reclutamento in corso

Contatti:

Pietro Quaglino/Simone Ribero/Marco Rubatto - AOU Città della Salute e della Scienza- Dipartimento di Scienze Mediche- Dermatologia U- Ospedale dermatologico San Lazzaro –

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Titolo:

Studio italiano multicentrico di caratterizzazione genomica dei melanoma ad istotipo animal-type a scopo prognostico (COD. ONCOMEL1)

Proponente:

Stefania Stucci

Una variante rara di melanoma è la variante a cellule epitelioidi iperpigmentate o “animal-type” (ATM) la cui incidenza è pari al 1-3%. Il termine melanocitoma epitelioide pigmentato (PEM) è stato proposto da Zembowicz nel 2004 sia per il melanoma di tipo animale che per il nevo epitelioide blu (EBN) che si riscontra nei pazienti affetti dal Complesso di Carney, sindrome autosomica dominante caratterizzata da un ampio spettro fenotipico di lesioni sia della pelle che delle mucose associate a tumori mixomatosi cardiaci, endocrini, cutanei e neurali. Entrambi i tipi di ATM e EBN sono stati quindi inclusi in un'entità di nosografia unica con un melanoma di basso grado o un tumore melanocitario borderline con potenziale metastatico. Nonostante lo spessore sottile, l'assenza di ulcerazione e il basso indice mitotico sono le caratteristiche più comuni di questa lesione. D'altra parte, l'analisi di sopravvivenza di ATM ha rivelato la sua minore tendenza a produrre metastasi a distanza rispetto al melanoma superficiale, risultando così in una prognosi più favorevole. In realtà, nella pratica clinica, tale istotipo è caratterizzato da un comportamento indolente nonostante siano stati descritti casi con potenziale maligno borderline. Si ritiene che i parametri clinici e istologici attualmente utilizzati non siano sufficienti a caratterizzare questo istotipo dal punto di vista diagnostico e prognostico. Pertanto, la caratterizzazione molecolare, riconosciuta come metodica standard nell’ambito della stratificazione prognostica del melanoma cutaneo variante classica, può essere esplorata in questa forma rara al fine di indirizzare i clinici al miglior inquadramento prognostico e/o terapeutico.

Criteri di inclusione:

1.   Età ≥ 18 anni.

2.   Pazienti con diagnosi istologica confermata di melanoma convenzionale e ad istotipo “ipermelanico o animal type”

3.   Disponibilità del campione tissutale del tumore primitivo e secondario

4.   Pazienti con nuova diagnosi o in follow-up clinico strumentale per il melanoma

Arruolamento:

attivo fino al 31.12.2021

Contatti:

Dott.ssa Stucci Luigia Stefania                      

Azienda Ospedaliero-Consorziale Policlinico di Bari

U.O.C. di   Oncologia Medica Universitaria

Piazza Giulio Cesare 11, 70124, Bari

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Titolo:

IRST 100.41 SKINTOX Observational study on skin toxicity by oncological therapy

Proponente:

Matelda Medri, Elisa Cinotti, Ignazio Stanganelli, Pietro Quaglino

Studio osservazionale sulla tossicità da trattamenti oncologici.

Questo è uno studio osservazionale retrospettivo e prospettico nazionale multicentrico sulle manifestazioni cutanee da ogni tipo di trattamento oncologico per ogni tipo di tumore maligno. 

Tale studio ci permette di studiare prontamente le nuove manifestazioni cutanee indotte anche dai nuovi trattamenti oncologici.

Principali criteri di inclusione ed esclusione:

Criteri di inclusione:

1. Paziente che ha firmato il consenso informato.
2. Pazienti consecutivi retrospettivi e prospettici trattati con nuovi trattamenti clinici
trattamenti oncologici di pratica clinica (approvati dall'AIFA) da gennaio 2012 a febbraio 2024
3. Maschio o femmina, età ≥18 anni.

Criteri di esclusione:

1.Partecipazione del paziente ad un altro studio clinico con qualsiasi farmaco in sperimentazione

Arruolamento:

attivo

Contatti:

Dott.ssa Matelda Medri, Skin Cancer Unit, IRCCS Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori (IRST) "Dino Amadori", Meldola, Italy Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

Centro di Coordinamento studi IRCCS IRST Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.