PROPOSTA DI STUDIO IMI - SIAPeC IAP/GISD
I melanomi mucosali - G. Botti, Napoli
Area di Ricerca di Base (Paola Ghiorzo - Licia Rivoltini)
1. MultiMEL - Ruolo di geni ad alta e bassa penetranza nella suscettibilità al melanoma Multiplo (MPM) (proponente G. Bianchi Scarrà)
Il progetto si propone di identificare la frequenza di mutazioni nei geni di suscettibilità al melanoma CDKN2A e CDK4 nei casi di melanoma multiplo su base nazionale, per valutare l’eventuale appropriatezza dell’inclusione della presenza di MPM fra i criteri di accesso al test genetico in Italia e di definire il ruolo di geni modificatori della penetranza nello sviluppo di MPM. Sono stati presentati i risultati dell’analisi mutazionale in 223 MPM provenienti da 5 centri.
La percentuale di MPM mutati in CDKN2A raggiunge il 28,7% nei casi con familiarità e il 17,4% nei casi sporadici, a indicare che la sola presenza di MPM indipendentemente dalla storia familiare possa essere considerata un criterio di invio al test. Si analizzeranno il numero di lesioni per ogni partecipante per valutare quanto il numero di eventi tumorali modifichi la percentuale di mutazione, variabile tra i vari centri.
2. Analisi Genetica del Melanoma Cutaneo in età pediatrica (proponente Monica Rodolfo)
Si propone di registrare, raccogliere e studiare la casistica nazionale di melanoma cutaneo in età pediatrica e giovanile (fino a18 anni) mediante la partecipazione dei gruppi IMI e con l’appoggio del Gruppo TREP (Tumori Rari in Età Pediatrica) dell'AIEOP (Associazione Italiana di Emato-Oncologia Pediatrica).
Gli obiettivi primari sono: 1. studiare a livello germinale le varianti dei geni di suscettibilità per il melanoma noti ad alta e bassa penetranza e le varianti di rischio identificate in studi recenti, per stabilire quali varianti sono coinvolte nel melanoma pediatrico rispetto a quello dell'adulto; 2. raccogliere i dati epidemiologici, anatomo-patologici e clinici di questa patologia rara, registrando i casi sul registro nazionale del gruppo TREP. Gli obiettivi secondari sono legati alla disponibilità del tessuto tumorale: a. studiare a livello somatico le varianti geniche di geni alterati nel melanoma nelle lesioni pediatriche in confronto a lesioni dell'adulto; b. caratterizzare le alterazioni genetiche mediante analisi in CGH nelle lesioni di melanoma in confronto ad altre lesioni (melanoma, MELTUMP, Spitz) definite in revisioni collegiali, per identificare possibili marcatori utili alla diagnosi.
La caratterizzazione genetica della casistica INT (21 casi) ha confermato a livello germinale l’assenza di mutazioni CDKN2A e CDK4 in assenza di famigliarità per il melanoma e una frequenza di varianti MC1R paragonabile alla popolazione sana, suggerendo il coinvolgimento di altri geni che influenzano il fototipo; a livello somatico, la mutazione BRAF V600E presenta frequenze paragonabili all’adulto, indicando che i pazienti sono candidabili a protocolli terapeutici con targeted drugs, e le lesioni presentano perdite di CDKN2A e amplificazioni di KIT (analisi con FISH) che appare una caratteristica peculiare del melanoma pediatrico riconducibile ad una più alta instabilità genetica (Daniotti M et al, J Invest Dermatol 2009, 129:1759).
I casi stimati di melanoma cutaneo dell’infanzia e adolescenza in italia sono 50-100/anno. Ci proponiamo di raccogliere almeno 50 casi per lo studio genetico. La casistica attuale è di 37 casi raccolti a Milano (INT, 29 casi) e Genova (Università, 8 casi), di cui 5/37 con familiarità. I contatti per lo studio sono Monica Rodolfo (Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.) e Andrea Ferrari (Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.).
3. Analisi genetico - molecolare di melanomi primari e metastatici su tessuti inclusi in paraffina (melanomi primari e metastatici) (proponente Giuseppe Palmieri)
Il progetto si propone di definire il ruolo delle alterazioni molecolari durante la progressione del melanoma effettuando un confronto tra tumori primari e metastatici. A tal fine finora sono stai raccolti 75 primari e 165 metastasi provenienti da 5 centri che hanno un prodotto un rate di mutazione del 60% e 65% rispettivamente in BRAF (42% e 45%) o NRAS (18% e 20%). Lo studio si propone anche di analizzare la sequenza di CDKN2A e l’amplificazione genica di MITF, KIT e CyclinD1 (mediante analisi di ibridazione in situ/FISH) e l’espressione genica di p16CDKN2A, PTEN, pERK1-2 (mediante analisi immunoistochimica) allo scopo di definire le correlazioni delle alterazioni molecolari ai parametri clinici e patologici nonché al fenotipo clinico, per una più dettagliata classificazione dei pazienti con melanoma e per lo sviluppo di nuovi fattori diagnostici e prognostici.
Le sezioni o i blocchetti in paraffina possono essere spedite a Giuseppe Palmieri (Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.).
Area Dermatologica (Maria Antonietta Pizzichetta)
1. Studio osservazionale multicentrico retrospettivo sulle caratteristiche cliniche/dermoscopiche e fattori clinici ed istopatologici prognostici del melanoma nodulare
Il razionale dello studio è verificare le caratteristiche cliniche e dermatoscopiche che possono rendere difficile la diagnosi di melanoma nodulare. Oltre allo studio di nuovi criteri clinici dermoscopici suggestivi per la diagnosi di questo melanoma, questo studio consentirà la valutazione dei fattori clinici e istopatologici prognostici del melanoma nodulare.
Il gruppo del melanoma nodulare verrà messo a confronto con i gruppi di controllo costituiti da melanomi a diffusione superficiale, lesioni melanocitarie nodulari benigne ( nevi dermici, nevi blu) e lesioni nodulari non melanocitarie (basaliomi e cheratosi seborroiche). Finora hanno aderito 13 centri (Università Padova – M. Alaibac, IDI Roma – R. Bono, Roma - S. Astorino, Istituto Tumori IRCCS Napoli - F. Ayala, Univ. Milano - M. Cavicchini; Pordenone – T. Corradin, Università Firenze – V. De Giorgi, CRO Aviano – M Pizzichetta, Università Torino – P Quaglino, MG Bernengo, Università Siena – P. Rubegni, Università Modena – S. Seidenari, G.Pellacani, IRST-Meldola – I. Stanganelli
Sono stati studiati in totale 676 lesioni cuatnee di cui: 256 lesioni non melanocitarie (basaliomi, cheratosi seborroiche), 209 lesioni melanocitiche benigne (nevi comuni e nevi blu), 114 melanomi non nodulari e 107 melanomi nodulari. Un panel di 2 osservatori ha esaminato tutte le immagini valutando i criteri clinici e dermatoscopici, ed in caso di discordanza sulla presenza/ assenza dei criteri è intervenuto un terzo osservatore.
Ad una prima valutazione statistica preliminare i melanomi nodulari rispetto ai melanomi non nodulari, si sono presentati più frequentemente come lesioni di nuova insorgenza o preesistenti ma con riportato incremento dimensionale, ulcerati, con maggior numero di mitosi, maggiore spessore e progressione.
Dal punto di vista clinico i melanomi nodulari rispetto a quelli non nodulari si manifestavano più frequentemente in forma simmetrica, un solo colore ed un pattern di pigmentazione simmetrico.
E’ in corso di valutazione statistica l’analisi delle caratteristiche dermoscopiche dei melanomi nodulari/non nodulari.
Area di Anatomia Patologica (Maria Cristina Montesco)
1. Blood and lymphatic vessel invasion in primary melanoma of the scalp/neck (D. Massi, M.C. Montesco)
Scopo dello studio è valutare il significato prognostico della invasione vascolare (ematica e linfatica), evidenziata con metodiche immunoistochimiche, in una serie retrospettiva di melanomi del cuoio capelluto e del collo.
In particolare sarà valutato se l’utilizzo di colorazioni immunoistochimiche con marcatori endoteliali (CD34/D240) incrementa la percentuale di casi con presenza di invasione vascolare ematica e/o linfatica, rispetto alla colorazione routinaria con Ematossilina Eosina.
Sarà valutato se vi sono differenze nell’incidenza e nel pattern dell’invasione vascolare evidenziata con metodiche immunoistochimiche in relazione alle due diverse localizzazioni esaminate (cuoio capelluto vs. collo)
- saranno indagate le correlazioni tra invasione vascolare linfatica ed ematica,variabili clinico- patologiche e stato del linfonodo sentinella e prognosi.
2. Raccomandazioni IMI SIAPEC GISD per il protocollo di minima per l’esame istopatologico del linfonodo sentinella nel melanoma cutaneo.
In collaborazione con SIAPEC e GISD sono state completate le raccomandazioni per il protocollo istologico del linfonodo sentinella nel melanoma cutaneo, che sono ora disponibili nei siti delle società. Download PDF
Area di Chirurgia (Corrado Caracò)
1. Prognostic relevance of multiple basin drainage in trunk melanoma patients
Razionale
Non sussiste accordo in letteratura sulla valenza prognostica del drenaggio multiplo da melanoma del tronco. Recentemente il nostro gruppo ha pubblicato un lavoro monocentrico su 352 pazienti affetti da melanoma del tronco sottoposti a biopsia del linfonodo sentinella (Ribero et al, Prognostic relevance of multiple basin drainage and primary histologic regression on recurrence in trunk melanoma patients with negative sentinel lymph nodes. Jeadv 2012)
Obiettivo principale
Evidenziare come il pattern di drenaggio (singolo/multiplo) possa influenzare la storia clinica del melanoma cutaneo in termini di sopravvivenza globale e tempo libero da malattia
Materiali e metodi (principali criteri di inclusione ed esclusione)
Studio retrospettivo su pazienti sottoposti alla biopsia del sln secondo le vigenti linee guida dell'AJCC, sottoposti a linfoscintigrafia per melanoma localizzato al tronco. Valutazione istologica dei pezzi operatori secondo le vigenti linee guida dell'EORTC.
Suddivisione della popolazione di pazienti sottoposti a slnb in 5 sottogruppi:
- doppio bacino drenante positivo per metastasi (include anche la categoria 2 positivi e 1 negativo)
- singolo bacino drenante positivo
- un bacino positivo e un bacino negativo (include anche 1 pos + 2 neg)
- singolo bacino drenante negativo
- multiplo bacino drenante negativo per metastasi.
Allestimento di un database per la valutazione delle carattericstiche cliniche patologiche dei pazienti in relazione al decorso clinico.
Trattamento
Suddividendo i pazienti nelle cinque categorie proposte nei metodi studiarne il diverso impatto sulla sopravvivenza e sul tempo libero da malattia.
IN CORSO DI RACCOLTA DATI
2. Studio osservazionale prospettico multicentrico sull'elettrochemioterapia nei pazienti affetti da metastasi cutanee e sottocutanee non responsive o non candidabili a trattamenti convenzionali
Razionale scientifico:
L’elettrochemioterapia (ECT) è una nuova modalità di trattamento per le metastasi cutanee e sottocutanee indipendentemente dall’istotipo del tumore primitivo. Essa consiste nella combinazione di un farmaco chemioterapico con l’elettroporazione delle membrane cellulari del tumore. L’elettroporazione è un fenomeno fisico che permette, attraverso brevi e intensi impulsi elettrici, di aumentare la permeabilità delle membrane cellulari; ciò consente anche a farmaci poco permeanti di penetrare nel citoplasma ed aumentare la propria efficacia antitumorale.
L’ECT è stata oggetto di numerosi studi di validazione clinica negli ultimi anni, per un totale di oltre 250 pazienti e oltre 1000 noduli cutanei e sottocutanei trattati. Sono stati trattati pazienti con localizzazioni cutanee/sottocutanee a partenza dai seguenti tipi di neoplasia:
- melanoma
- tumori del distretto cervico-facciale
- carcinoma mammario
- sarcoma di Kaposi
- sarcomi dei tessuti molli
- epiteliomi
- basaliomi
Nelle esperienze cliniche fin qui condotte è stata osservata una percentuale di risposta globale al trattamento dell’80%. Nel 2006 sono stati pubblicati i risultati dello studio ESOPE (European Standard Operating Procedure for Electrochemotherapy), che ha definito le modalità di utilizzo nella pratica clinica dell’elettrochemioterapia. Lo studio ha visto la partecipazione di 4 centri Europei (Institut Gustave-Roussy, Francia; Institute of Oncology, Slovenia; Herlev Hospital, Danimarca; Cork Cancer Research Centre, Irlanda).
Tuttavia, se da un lato questi dati hano consentito di stabilire i criteri per applicare l'elettrochemioterapia con sicurezza, dall'altro necessitano di conferme soprattutto per quanto riguarda l'attività di questa nuova modalità terapeutica nei confronti di diverse patologie neoplastiche ed il suo impatto sulla qualità di vita dei pazienti.
Pertanto, nel momento in cui diversi Centri in Italia stanno iniziando la propria esperienza nell’applicazione dell’elettrochemioterapia, soprattutto nei pazienti affetti da melanoma, l’Intergruppo Melanoma Italiano (IMI) ha ritenuto opportuno proporre uno Studio osservazionale, attraverso il quale valutare in maniera prospettica i vantaggi ed i limiti di questa nuova modalità terapeutica.
Il tasso di risposta globale al trattamento è stato complessivamente dell’ 85%, indipendentemente dall’istotipo e dalle dimensioni della lesioni. Durante la procedura, condotta in anestesia locale e, in caso di necessità, in sedazione, è stato garantito un buon controllo antalgico che ha reso la procedura ben tollerata dai pazienti: la maggior parte di essi (93%) ha riferito di accettare l’eventuale ripetizione del trattamento, in caso di necessità. Lo studio ha evidenziato i principali vantaggi della metodica:
• possibilità di erogare il trattamento in regime ambulatoriale o di day-hospital
• preservazione dei tessuti sani
• impiego dei farmaci antitumorali a basso dosaggio
• ripetibilità del trattamento
Obiettivo principale:
- Creare una casistica di pazienti trattati con elettrochemioterapia in Italia
- Valutare la risposta locale al trattamento.
Obiettivi secondari:
La raccolta di questi dati sarà utilizzata anche per:
- confermare le modalità di trattamento precedentemente codificate nello studio Europeo
- valutare la durata del periodo libero da progressione locale da malattia (local progression-free disease, LPFD) a 3, 6 e 12 mesi
- indagare gli aspetti relativi alla qualità della vita del paziente sottoposto al trattamento
- valutare la fattibilità e l'attività dell’associazione con altri tipi di terapia (radio-, chemio-, immuno-terapia).
Disegno:
Lo studio è di tipo osservazionale prospettico e multicentrico.
I pazienti saranno arruolati sulla base dei criteri di inclusione riportati di seguito e quindi sottoposti al trattamento secondo le modalità standardizzate a livello europeo [2].
Prima del trattamento saranno selezionati i noduli tumorali di dimensioni maggiori (profondità ? 3 cm dal piano cutaneo) che costituiranno le “lesioni target” oggetto di studio; queste saranno numerate, misurate (diametro maggiore, in mm) e registrate nella scheda raccolta dati fino ad un massimo di 7; sarà inoltre calcolata la somma dei diametri delle lesioni target che costituirà il riferimento per misurare la risposta al trattamento, in accordo con il metodo di valutazione RECIST. Le stesse lesioni saranno misurate singolarmente ad ogni successiva visita di controllo ed una nuova somma dei diametri calcolata.
Tutti gli altri noduli tumorali presenti al momento dell’arruolamento costituiranno le lesioni “non-target” e andranno registrate, ma non misurate; ai controlli successivi verrà registrata la loro persistenza o eventuale scomparsa.
L’insorgenza di nuovi noduli tumorali in aree non sottoposte ad elettrochemioterapia sarà accuratamente registrato, ma non sarà considerato come progressione locale di malattia ai fini della valutazione dell’attività del trattamento; ciò in considerazione del fatto che l’ambito di azione dell’elettrochemioterapia è prettamente locale, cioè limitato alle sedi di inserimento degli elettrodi. Le nuove lesioni potranno essere trattate in una successiva seduta di elettrochemioterapia.
I pazienti saranno seguiti con visite di controllo secondo le esigenze contingenti per quanto riguarda eventuali medicazioni, aggiustamento delle terapie in atto, ecc.
Il follow-up prevede visite a 15, 30 e 90 giorni dal trattamento e quindi a 6 e 12 mesi in cui il clinico valuterà la risposta della/e lesione/i trattata/e mediante criteri RECIST e l’eventuale insorgenza di nuove lesioni sia a livello cutaneo/sottocutaneo che a distanza. Sarà inoltre registrata la tossicità cutanea a livello locale secondo i Common Toxicity Criteria (CTC 3.0).
L'indagine sugli aspetti relativi alla qualità di vita del paziente prevede la somministrazione di un apposito questionario (QLQ-C30) e la valutazione del dolore nelle sedi trattate (nelle ore immediatamente successive al trattamento e nei giorni seguenti) tramite scala visiva analogica (APPENDICE B) ad ogni visita di controllo. Saranno inoltre registrati gli eventuali benefici (fisici, psicologici, funzionali) derivanti dal trattamento locale o le eventuali limitazioni derivanti dal trattamento stesso tramite un apposito questionario.
I pazienti potranno essere sottoposti a più sessioni di elettrochemioterapia con un intervallo di almeno un mese, secondo il giudizio del medico curante.
Trattamento:
Le modalità con cui verrà condotto il trattamento di elettrochemioterapia sono state precedentemente validate a livello Europeo [4]. Una volta selezionate tali modalità - per quanto riguarda tipo di anestesia e la via di somministrazione del farmaco (vedi schema sotto riportato)-, si avranno le seguenti possibilità:
1) Anestesia locale e chemioterapia intratumorale
2) Anestesia locale e chemioterapia endovena
3) Sedazione/anestesia generale e chemioterapia intratumorale
4) Sedazione/anestesia generale e chemioterapia endovena
La gestione dei parametri di trattamento (anestesia, farmaco, tipo di elettrodo) è riassunta nel un diagramma riportato in appendice (Appendice A del protocollo).
Per l'anestesia locale saranno infiltrate le aree da trattare con lidocaina all'1-2% (+/- epinefrina allo 0,5%) fino ad un massimo di 3 mg/kg di peso corporeo (o 6 mg/kg in caso di impiego concomitante di epinefrina).
Nel caso di malattia molto estesa si ricorrerà all' anestesia generale oppure alla sedazione del paziente con propofol e analgesia con remifentanil, in ambiente adeguato a garantire il monitoraggio dei parametri vitali da parte di un anestesista.
La bleomicina potrà essere somministrata sia per via intravenosa (15000 IU/m2, in un periodo di 30-60 sec), sia per via intratumorale, con dose dipendente dalla dimensione del nodulo da trattare come sotto riportato:
Criteri di inclusione:
- tumore primitivo cutaneo inoperabile (carcinoma basocellulare o carcinoma spinocellulare)
- metastasi in transito da melanoma non responsive o non candidabili ai trattamenti convenzionali
- metastasi cutanee di qualsiasi origine istologica non altrimenti trattabili
- profondità massima della singola lesione: 3 cm.
- spettanza di vita del paziente superiore a 3 mesi
- normale funzionalità ematologia, epatica e renale
- performance status 0-2 secondo la scala ECOG
Criteri di esclusione:
- anamnesi di reazioni allergiche alla Bleomicina o al Cisplatino
- superamento della dose cumulativa massima di Bleomicina (250000 IU/m2)
- neuropatia periferica (solo in caso di utilizzo del Cisplatino)
- insufficienza epatica o renale grave
- anamnesi di epilessia
- pazienti portatori di pacemaker (per trattamenti sulla parete toracica)
- aritmie cardiache gravi*
- condizione di gravidanza o allattamento
- indisponibilità alle visite di controllo
Note:
E' ammessa la continuazione di terapie oncologiche in corso (radioterapia, chemioterapia), previa consultazione con il collega oncologo o radioterapiasta, così come l’inizio di nuove terapie qualora si rendesse necessario, purchè venga registrato nelle schede di follow-up.
* In presenza di anamnesi di aritmia cardiaca o di pazienti portatori di pacemaker è necessaria una valutazione cardiologica e la presenza dell’anestesista-rianimatore durante il trattamento.
Valutazione della risposta:
La risposta antitumorale sarà valutata sulla base dei criteri RECIST. A tal fine sarà necessario misurare il diametro maggiore delle “lesioni target” e calcolarne la somma, prima e dopo il trattamento (in caso di lesioni sottocutanee potrà essere eseguita un' ecografia dei tessuti molli).
Ove possibile si provvederà alla documentazione fotografica digitalizzata pre- e post-trattamento delle lesioni oggetto di studio (“lesioni target”).
In caso di numerosi noduli tumorali, saranno scelte le lesioni "target" in numero massimo di 7 in base alle dimensioni (diametro maggiore) che verranno adeguatamente registrate, misurate e documentate prima del trattamento ed alle visite di controllo secondo i tempi su menzionati.
Valutazione della tossicità e della qualità della vita:
La valutazione della tossicità sarà eseguita registrando tutti gli effetti collaterali collegati alla terapia, in particolar modo a livello cutaneo (CTC 3.0).
A tutti i pazienti verrà richiesto di esprimere l’intensità del dolore connesso alla procedura per mezzo di una apposita scala visiva (sia dopo il trattamento che alle visite di controllo).
Sarà somministrato questionario per la valutazione della qualità di vita (QLQ-C30) prima del trattamento e alle visite di controllo.
Inoltre, trattandosi di una terapia prettamente locale e con intenti perlopiù palliativi, durante il follow-up, saranno rivolte al paziente alcune domande volte a valutare i possibili benefici (psicologici, funzionali, ecc.) derivanti dal trattamento locale delle lesioni tumorali.
Analisi statistica:
L’analisi prevederà il calcolo del tasso di risposta locale sia nell'intera popolazione studio, sia in sottogruppi identificati sulla base dell'istotipo, dell' agente chemioterapico utilizzato, via di somministrazione, localizzazione anatomica dei noduli, tipo di elettrodo utilizzato. I risultati ottenuti nei diversi gruppi potranno venire confrontati mediante tavole di contingenza e test Chi quadro.
Il controllo locale del tumore sarà stimato in funzione del tempo mediante il metodo del prodotto limite di Kaplan-Meier, e le differenze fra le curve ottenute in diversi gruppi saranno analizzate mediante log-rank test.
Il numero previsto di pazienti da reclutare per lo studio è di 600 pazienti.
Il follow-up per ogni paziente è di 12 mesi. Dopo tale periodo il paziente avrà concluso lo studio. Verranno considerati validi ai fini dell’analisi dei dati i pazienti con un follow-up minimo di 60 giorni.
• L’analisi statistica sarà effettuata da IGEA s.r.l. in collaborazione con il Servizio di Sperimentazioni Cliniche e Biostatistica dell’ Istituto Oncologico Veneto con sede a Padova e dalla Divisione di Epidemiologia dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano.
Raccolta dei dati:
La raccolta dei dati sarà eseguita su appositi moduli cartacei.
I dati tecnici relativi all’apparecchiatura saranno registrati all’interno della stessa e archiviati su files in formato Access. Sono previsti dei back-up periodici (ogni mese) dei dati nei centri da parte del personale IGEA, che provvederà ad effettuare il back-up dei files archiviati nel Cliniporator (su supporto magnetico) e dei moduli cartacei cartacei.
3. Melanoma Molecular Map Project
Ad oggi l'MMMP ha raccolto e organizzato la conoscenza già pubblicata sul melanoma all'interno di diversi data-base, che raccoglievano ad esempio biomarcatori, farmaci, mappe molecolari e studi clinici.
E' stata inserita una sezione, l'Individual Patient Database (IPD) maggiormente orientata alla ricerca traslazionale sul melanoma, considerando dati di pazienti piuttosto che dati della letteratura. Sono stati creati due data-base, uno per il melanoma cutaneo, l'altro per il melanoma delle mucose, contenenti variabili essenziali anatomo-cliniche, la disponibilità di campioni di tessuto/siero/sangue in banche biologiche e dati molecolari fondamentali (lo stato mutazionale di BRAF, NRAS, c-Kit).
Abbiamo quindi creato uno strumento che possa supportare la ricerca traslazionale multicentrica all'interno dell'IMI.
E' stato inoltre creato un tool per individuare la terapia target più appropriata per un melanoma con un certo profilo molecolare/mutazionale, il Targeted Therapy Database (TTD) con il Targeted Therapy Analyzer (TTA). Questi strumenti sono in sviluppo perchè necessitano di un maggior input di dati per poter calcolare il farmaco target più appropriato per un certo profilo molecolare/mutazionale.
Area di Oncologia Medica (Virgina Ferraresi, Mario Mandalà)
1. Randomized phase III trial: supplementation of vitamin D versus placebo for resected stage II melanoma (MelaViD)
Randomized double-blind placebo-controlled trial to evaluate whether vitamin D supplementation and changes of serum levels of 25(OH)D are associated with melanoma recurrence and mortality. Patients with resected stage II melanoma will be recruited in different institutes in Italy. Participants will be randomly assigned to one of the arms (100,000 IU po every 50 days, an average 2000 IU a day, versus placebo), treated for three years and followed for two years.
Recruitment will proceed simultaneously at the different IMI centres. Complete physical examination as measure of study compliance will be performed at baseline as well as at the interim visits, every four months. We will collect blood samples to measure vitamin D levels every four months for the first year, and annually thereafter. Vitamin D polymorphisms will be evaluated at baseline.
Efficacy will be determined by assessing CMM recurrence as the primary outcome and three interim analyses are planned. Compliance will be evaluated by self-reported number of ampoules taken, and supported by serum 25(OH)D3 levels.
The study will be conducted across Italian Institutes sponsored by the European Institute of Oncology.
Primary aim
To assess the effect of Vitamin D3 supplementation (2000 IU/day) on disease-free survival for stage II CMM patients.
Secondary aims
To evaluate whether:
• Vitamin D3 supplementation (2000 IU/day) affect overall survival
• vitamin D receptors (BsmI, FokI and A-1012G polymorphisms), gene–gene interactions and serum level of 25(OH)D are associated with melanoma prognosis: we will assess the association at baseline between 25(OH)D serum levels, vitamin D receptor (VDR) polymorphisms and gene–gene interactions with Breslow thickness, the main prognostic factors;
• changes in 25(OH)D are associated with DFS or OS;
• Vitamin D receptors, CYP27A1, CYP24A1 and GC (vitamin D binding protein) genes are associated to serum level of 25(OH)D at baseline and with changes in 25(OH)D levels;
• 25(OH)D serum levels of vitamin D are associated with BMI, vitamin D food intake and fat intake;
• vitamin D receptors and 25(OH)D serum levels of vitamin D are associated with other prognostic factors such as number of mitosis, gender, age, tumour location and ulceration;
To measure:
• percentage of patients at 30 mg/ml level of 25(OH)D at one year and mean time to reach that level;
• the pattern of response of parathormone (PTH) following vitamin D3 supplementation in these patients, and association with changes in 25(OH)D;
• 25(OH)D serum levels and anthropometric measures (such as BMI, waist-to-hip ratio, waist-to-stature ratio), dietary intakes (vitamin D, calcium and fat intake), occupation and different patterns of sun exposures;
• Short and long-term safety and toxicity at 2000 IU/d;
• Compliance.
Finally, we will develop a bio-repository of blood samples, collected at several time points. This will create a large biological database for future research (e.g. molecular characteristics of intervention efficacy, serum, vitamin D serum levels).
2. Costitution of a Clinical National Melanoma Registry (CNMR) (P. Ascierto)
- Study Rationale: A Clinical National Melanoma Registry is nowadays missing in Italy, even if, as in other western countries, a remarkable increase of the incidence has been observed in the course of the last years.
- Primary objective: To document types of treatment patterns by all stage of disease and frequency and proportion with which they are used in unresectable stage III or stage IV.
- Study design: National, multi-sites, observational prospective/retrospective survey of patients diagnosed with melanoma and referring to participating sites.
- Study population: Patients belonging to one of the participating sites with a diagnosis of malignant melanoma (cutaneous, ocular and mucosal).
- Study duration: 3 YEARS
- Sample size: There is not a planned size. Previous observational trials pointed out that about 30 sites cover approximately 85% of all Italian melanoma and all these Institutions will be included in the Registry. As these sites are geographically distributed they will represent the Italian situation.
- Country(ies) and no. sites: ITALY (45 sites)
45 centri sono attivi
3. Analisi dei polimorfismi genici e dell’isoforma solubile del CTLA-4 in pazienti di melanoma trattati con Ipilimumab per uso compassionevole (proponenti P.Queirolo, M.P. Pistillo)
Il progetto si propone di valutare l’implicazione dei polimorfismi genici e dell’isoforma solubile del CTLA-4 nella risposta alla terapia bloccante il CTLA-4 e nell’outcome clinico di pazienti con melanoma metastatico. L’obiettivo primario è correlare i polimorfismi genici (genotipi/aplotipi) del CTLA-4 con la risposta all’Ipilimumab e con la sopravvivenza globale dei pazienti (n>120) in trattamento con Ipilimumab per uso compassionevole. L’obiettivo secondario è correlare i polimorfismi genici con i livelli sierici del CTLA-4 solubile e questi ultimi con la risposta alla terapia e con la sopravvivenza. A tal fine, finora sono stati raccolti circa 200 campioni biologici (sangue e/o sieri), provenienti da 10 centri nazionali, su cui sono state eseguite le genotipizzazioni dei 6 SNP del CTLA-4 -1661A>G, -1577G>A, -658C>T, -319C>T, (promotore), +49A>G (esone 1) e CT60A>G (3’ UTR), mediante metodologie di biologia molecolare (Multiplex Tetra-ARMS PCR, sequenziamento diretto) ed il dosaggio del CTLA-4 solubile mediante saggio immunoenzimatico ELISA.
I risultati di questo studio potranno contribuire a comprendere la rilevanza clinica dei polimorfismi genici e dell’isoforma circolante del CTLA-4 come biomarcatori predittivi e prognostici nel melanoma.