a cura di Laura Orgiano e Stefania Stucci

 

Il follow-up dei pazienti affetti da melanoma metastatico in trattamento con farmaci biologici, intendendo molecole appartenenti sia alla immunoterapia che terapia a bersaglio molecolare o targeted therapy, è finalizzata a:

 - Valutazione della risposta al trattamento che dovrà tenere conto della tipologia delle risposte osservate in corso di immunoterapia rispetto alla targeted therapy a causa del differente meccanismo d’azione delle rispettive strategie terapeutiche.

- Valutazione degli eventi avversi la cui intensità verrà analizzata secondo i comuni criteri di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE 4.0)¹ ed il profilo di tossicità varia a seconda del farmaco biologico utilizzato.

In caso di targeted therapy, la valutazione della risposta si basa sui criteri RECIST² con l’utilizzo di TAC total body con e senza mdc, PET/TC solo in determinati casi, dosaggio sierico di marcatori solubili quali LDH e S100 in associazione ad un costante monitoraggio del quadro clinico. Il tipo di risposta può configurarsi in: completa (RC), parziale (RP), stabilità di malattia (SD) e progressione (PD). Il timing di valutazione è dopo il terzo, sesto e nono ciclo con successivo monitoraggio più a distanza salvo variazioni del quadro clinico.

La targeted therapy, indicata per il trattamento del melanoma metastatico nei pazienti portatori della mutazione BRAF, attualmente si avvale della combinazione di farmaci anti-BRAF ed anti-MEK che ha permesso di ridurre notevolmente l’incidenza di effetti collaterali che ricorrevano durante il trattamento in monoterapia con farmaci anti-BRAF. Gli eventi avversi comuni ed infrequentisono segnalati nella schede tecniche relative a ciascun farmaco.

In caso di tossicità durante la targeted therapy di combinazione, entrambi i farmaci vanno ridotti e/o sospesi secondo le indicazioni da scheda tecnica. Tuttavia, modifiche relative alla posologia di un solo farmaco possono essere apportate per determinati eventi avversi tra cui comparsa di cheratoacantomi, piressia, uveite e prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma (principalmente correlabile ai farmaci anti-BRAF); riduzione della frazione d’eiezione cardiaca, occlusione venosa retinica, distacco retinico e polmonite interstiziale (principalmente attribuibili ai farmaci anti-MEK).

Pertanto, il paziente eleggibile a targeted therapy con la combinazione di farmaci anti-BRAF ed anti-MEK dovrà sottoporsi a monitoraggio clinico e strumentale secondo le seguenti modalità (Tabella 1):

 - Visita dermatologica pre-trattamento e ogni due mesi fino a 6 mesi dopo la discontinuità dal trattamento per diagnosi precoce di cheratoacantomi e/o dermatite da fotosensibilità;

- Ecocardiogramma con valutazione della frazione d’eiezione un mese dopo l’inizio del trattamento e ogni tre mesi per verificare la meccanica ventricolare sinistra;

- Controllo ECG e controllo elettroliti sierici (sodio, calcio, potassio e magnesio) 15 giorni dopo e ogni mese per i primi tre mesi e ogni 3 mesi per il periodo successivo, per eventuale allungamento dell’intervallo QT;

- Visita oculistica ad intervalli regolari e ogni qualvolta il paziente riferisce disturbi del visus, fotofobia e dolore oculare, per eventuale retinopatia e/o uveiti;

- Monitoraggio sierico di indici di rabdomiolisi tra cui CPK e creatinina in maniera periodica e in base alle esigenze cliniche;

- Controllo sierico a cadenza mensile degli indici di funzionalità epatica e renale.

Tabella 1

Nel caso della gestione del follow up del paziente in trattamento con immunoterapia, le finalità sono fondamentalmente due: in primo luogo controllare l’evoluzione della malattia intervenendo tempestivamente in caso di progressione e, secondariamente, monitorare il paziente dal punto di vista endocrino-metabolico al fine di individuare eventuali scompensi quando sono ancora in fase subclinica, asintomatica.

L’immunoterapia è la nuova frontiera terapeutica dell’oncologia, la cui applicazione ha segnato una vera e propria svolta epocale, soprattutto in relazione ad una notevole efficacia a costo di effetti collaterali completamente diversi da quelli normalmente attesi con i chemioterapici classici. Gli anticorpi monoclonali anti-CTLA-4 e anti-PD-1 possono infatti provocare effetti collaterali di natura autoimmunitaria in genere di lieve entità ma, se non trattati in modo corretto, alcuni di questi possono complicarsi gravemente fino a divenire fatali (Figura 1).

Figura 1. Periodo di insorgenza delle principali tossicità da immunoterapia

Trattandosi di terapie innovative e di relativamente recente ampio utilizzo nella pratica clinica, non esistevano algoritmi terapeutici di trattamento fino alla stesura di vere e proprie linee guida da parte di un panel di specialisti esperti dell’Istituto Gustave Roussy di Parigi, finalizzate alla corretta gestione degli effetti collaterali da dei immuno- checkpoint inibitori (Tabella 2).

Tabella 2. Gestione effetti collaterali da immunoterapia

Lo stesso problema vale per la corretta interpretazione delle immagini radiologiche relative alle rivalutazioni TC ed alla gestione del follow-up dei pazienti.

Relativamente all’interpretazione radiologica della risposta alla terapia, fino all’avvento dell’immunoterapia venivano utilizzati comunemente i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumor) versione 1.1, che ben presto si sono rivelati non sufficienti ad interpretare il ben più vario scenario di risposte alle terapie immunologiche.

In particolare, in corso di immunoterapia il tempo di risposta può essere più lungo, e ci può essere una risposta dopo una iniziale pseudo progressione (la sospensione del trattamento in caso di progressione può essere inappropriata se questa non viene riconfermata a distanza (minimo un mese). Nel caso di una progressione clinicamente non significativa, anche in presenza di nuove lesioni, specie se c’è risposta su altre lesioni, la sospensione del trattamento non va considerata anzi, è auspicabile proseguire il trattamento anche di fronte al solo beneficio clinico.

I nuovi criteri di risposta (irRC, Immune-related Response Criteria) sono stati elaborati partendo dai dati provenienti da pazienti affetti da melanoma trattati con Ipilimumab, che hanno presentato i seguenti pattern di risposta, tutti associati ad una sopravvivenza globale favorevole ¹. Riduzione o shrinkage delle lesioni iniziali senza comparsa di nuove lesioni ². Risposta ottenuta dopo un aumento del carico iniziale di malattia  ³. Risposta locale seppur in presenza di nuove lesioni ⁴. Lunga stabilità di malattia.

I criteri di risposta irRC si basano sui criteri WHO, danno una minore importanza alle lesioni target, ma una maggiore considerazione al carico totale di malattia “Total Tumor Burden” (TTB). Ogni riposta che non sia una stabilità di malattia richiede di essere confermata da un successivo accertamento radiologico ad almeno 1 mese di distanza, poiché le nuove lesioni non necessariamente rappresentano una progressione di malattia. Queste ultime, infatti, vanno incluse nel calcolo del TTB ed il loro significato è subordinato alla successiva conferma radiologica.

Nella tabella 3 riportiamo le principali differenze tra i diversi criteri di valutazione delle risposte.

Follow up dei pazienti trattamento con immunoterapia (Figura 2):

Visita clinica, della cute e dosaggio ormonale dell’asse ipotalamo-ipofisario-tiroideo a mesi alterni (o con frequenza maggiore, se clinicamente indicato).

Ristadiazione TC total body ogni 6-9 settimane (secondo le tempistiche suggerite da scheda tecnica dei farmaci e da AIFA).

¹Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0. ²Eisenhauera EA, Therasseb P, Bogaerts J et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1) E.A. EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 45 (2009) 228 –